LEGISLACIÓN - ANEXO XI - DISPOSICIÓN ANMAT N° 2819/2004 - BPF de productos medicinales biológicos para uso humano.
|
|
|
|
ANEXO XI - DISPOSICIÓN ANMAT N° 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT Nº 4844/2005).
BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS MEDICINALES BIOLÓGICOS PARA USO HUMANO
1.- ALCANCE
El propósito de este ANEXO es complementar las pautas proporcionadas en las Buenas Practicas de fabricación para Elaboradores, Importadores / Exportadores de Medicamentos.Los procedimientos de fabricación abarcados por este ANEXO incluyen:
2.- PRINCIPIO
La fabricación de productos biológicos requiere ciertas consideraciones especiales relacionadas a la naturaleza de los productos y de los procesos involucrados. La forma en que los medicamentos biológicos son producidos, controlados y administrados requiere ciertas precauciones necesarias.
A diferencia de los productos farmacéuticos tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan usando técnicas químicas y físicas con un alto grado de consistencia, los productos biológicos se fabrican con métodos que involucran procesos y materiales biológicos, como el cultivo de células o la extracción de material de organismos vivos.
Estos procesos biológicos tienen una variabilidad intrínseca y por lo tanto no son constantes la gama ni la naturaleza de los subproductos.
El control de los productos biológicos casi siempre implica el empleo de técnicas biológicas que tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoquímicas. El control durante el proceso adquiere gran importancia en la fabricación de productos biológicos porque ciertas deficiencias tal vez no sean reveladas por las pruebas del producto final.
3.- PERSONAL
3.1.- Todo el personal empleado en áreas donde se fabrican medicamentos biológicos (incluyendo aquellos relacionados con las tareas de limpieza, mantenimiento y control de calidad) debe recibir entrenamiento especifico relativo a los productos que se fabrican en su area. El personal debe recibir toda información relevante y entrenamiento en higiene y microbiología.
3.2.- Los responsables de producción y Control de Calidad deben tener un adecuado conocimiento sobre áreas científicas especificas tales como bacteriología, biología, biometría, química, medicina, farmacología, virología e inmunología además de experiencia practica para ejercer las funciones de coordinación y gerencia del personal a cargo.
3.3.- Para mantener la seguridad del producto debe tenerse en cuenta el estado inmunológico del personal. Cuando corresponda, todo el personal involucrado en producción, mantenimiento, cuidado de animales y ensayos in vivo, debe ser vacunado con las vacunas especificas y someterse a controles médicos periódicos. Es necesario evitar el riesgo de contaminación de un lote de producción con agentes infecciosos y la exposición del personal a agentes infecciosos, toxinas o alergenos potentes. Las visitas no deben ingresar a las áreas de producción.
3.4.- Debe evitarse en las áreas de producción, cualquier cambio en el estado inmunológico del personal que pueda afectar en forma adversa la calidad del producto. La producción de vacuna BCG y productos a base de tuberculinas deberá restringirse a personal cuidadosamente monitoreado por controles periódicos del estado inmunológico o radiografía de tórax.
3.5.- En el transcurso de un día de trabajo el personal no debe pasar desde áreas donde pueda estar expuesto a microorganismos vivos hacia áreas donde se manipulan otros productos o diferentes organismos. Si este pasaje es inevitable, el personal involucrado en tal producción deberá seguir procedimientos claramente definidos de decontaminacion incluyendo cambio de vestimenta y calzado y de ser necesario ducha.
4.- INSTALACIONES Y EQUIPOS
4.1.- El grado de control de la contaminación ambiental con partículas y microorganismos en las áreas de producción debe adaptarse al producto y al proceso de manufactura que se lleva a cabo en el sector, teniendo en cuenta además el nivel de contaminación de las materias primas y el riesgo del producto final.
4.2.- El riesgo de contaminación cruzada entre productos biológicos, especialmente durante los pasos del proceso de manufactura en el cual se utilizan microorganismos vivos, puede requerir de precauciones adicionales con respecto a las instalaciones y equipos, tales como el uso de instalaciones y equipamientos dedicados, producción por campana y uso de sistemas cerrados. La naturaleza del producto así como el equipamiento usado determinaran el nivel de segregación necesaria para evitar la contaminación cruzada.
4.3.- En principio se utilizaran instalaciones dedicadas para la producción de vacuna BCG y para la manipulación de organismos vivos usados en la producción de tuberculinas.
4.4.- Se utilizaran también instalaciones dedicadas para el manejo de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum y de Clostridium tetani hasta que se completen los procesos de inactivación.
4.5.- La producción en campana puede ser aceptada para otros microorganismos esporoformadores solamente si se demuestra que las instalaciones son dedicadas a este grupo de productos, que no se procesa mas de un producto al mismo tiempo y que se dispone de métodos validados de decontaminación, sanitización y limpieza.
4.6.- Para productos tales como anticuerpos monoclonales y productos preparados por técnicas de ADNr, puede aceptarse la producción simultánea en el mismo area solamente si se utilizan sistemas cerrados de biofermentación.
4.7.- Los pasos de producción posteriores a la cosecha pueden ser llevados a cabo simultáneamente en la misma area de producción si se demuestra que se toman las medidas necesarias para prevenir la contaminación cruzada. Para vacunas muertas y toxoides, tal procesamiento en paralelo solo puede realizarse después de la inactivación del cultivo o después de la detoxificación.
4.8.- Deben usarse áreas con presión positiva para procesar productos estériles, pero por razones de contención puede aceptarse presión negativa en áreas especificas en los puntos de exposición a patógenos.
Donde se use presión negativa o gabinetes de seguridad para el procesado aséptico de patógenos, estos sectores deben estar rodeados de una zona estéril de presión positiva.
4.9.- Las unidades de filtración de aire deben ser especificas para el area de procesamiento involucrada y no debe permitirse la recirculación del aire proveniente de áreas donde se manejan organismos patógenos vivos.
4.10.- El diseño y layout de las áreas de producción y el equipamiento instalado deben permitir la limpieza y decontaminacion efectiva. Debe validarse la efectividad de los procesos de limpieza y decontaminacion.
4.11.- El equipamiento usado para la manipulación de organismos vivos debe diseñarse de forma de mantener los cultivos en estado puro y no contaminados por fuentes externas durante el proceso.
4.12.- Los sistemas de drenaje, válvulas y filtros de venteo deben estar apropiadamente diseñados para facilitar la limpieza y esterilización. Debe priorizarse el uso de sistemas de limpieza "in situ" (clean in place) y esterilización "in situ" (sterilise in place). Las válvulas de los vasos de fermentación deberán ser totalmente esterilizables por vapor. Los filtros de venteo deben ser hidrofobicos y debe establecerse y validarse la duración de los mismos.
4.13.- Los recipientes para contención de líquidos deben diseñarse y controlarse de forma de demostrar que no hay riesgo de perdidas de material.
4.14.- Los efluentes que pueden contener microorganismos patógenos, deben ser efectivamente decontaminados.
4.15.- Debido a la variabilidad de los procesos y productos biológicos, algunos excipientes o ingredientes pueden ser medidos o pesados durante el proceso de producción (p. ej. buffers). En estos casos pueden mantenerse en las áreas de producción pequeñas cantidades de estas sustancias.
5.- LOCALES PARA ANIMALES
5.1.- Para la fabricación de productos biológicos se utilizan algunos animales como por ejemplo monos (vacuna polio), caballos y cabras (antivenenos de víbora), ratones (vacuna antirrábica) y caballos (gonadotrofina serica). Además se utilizan animales para el control de calidad de la mayoría de los sueros y vacunas como por ejemplo vacuna pertussis (ratones), pirogenos (conejos) y vacuna BCG (cobayos).
5.2.- Los requerimientos generales para Bioterios están dados en la disposición ANMAT 6344/96. Los locales para animales usados en producción y control de productos biológicos deben estar separados de las áreas de producción y control. Debe monitorearse y mantenerse los registros correspondientes al estado de salud tanto de los animales que van a ser usados en producción como los que van a ser usados en control de calidad. Debe proveerse a los empleados que trabajan en estas áreas de vestimenta especial y sectores para el cambio de ropa.
6.- DOCUMENTACION
6.1.- Las especificaciones para las materias primas de origen biológico pueden requerir documentación adicional como fuente, origen y métodos de fabricación y control (particularmente microbiológico).
6.2.- Se requiere también especificaciones escritas para productos intermedios y graneles de productos biológicos.
7.- PRODUCCION
Materias primas
7.1.- La fuente, origen y aceptabilidad de las materias primas debe ser claramente definidas. De ser necesario cuando los ensayos tomen largo tiempo, puede permitirse el procesamiento de una materia prima antes de que estén disponibles los resultados de los ensayos. En tales casos, la liberación del producto final será condicionada a los resultados satisfactorios de dichos ensayos.
7.2.- Cuando se requiera esterilización de las materias primas, esta debe llevarse a cabo, de ser posible, por calor. De ser necesario pueden ser utilizados otros métodos adecuados para la inactivación de material biológico (p.ej. irradiación).
Banco celular madre y Banco celular de trabajo
7.3.- La producción de medicamentos de origen biológico obtenidos de cultivos microbianos, cultivos celulares y propagación de embriones o animales debe basarse en el sistema de Banco celular madre y Banco celular de trabajo, para prevenir los cambios no buscados de las propiedades bioquímicas que se producen con subcultivos repetidos o generaciones múltiples.
7.4.- El numero de generaciones (duplicaciones o pasajes) entre el Banco celular de trabajo y el producto final debe ser consistente con lo presentado en la documentación de registro del producto. El escalado de los procesos no debe cambiar esta relación.
7.5.- El banco celular madre y el de Trabajo deben estar adecuadamente caracterizados y probados para contaminantes. Debe demostrarse la aptitud para su uso a través de la consistencia de las características y calidad de los sucesivos lotes del producto. Los lotes semillas y bancos de células deberán ser constituidos, usados y mantenidos de forma de minimizar el riesgo de contaminación o alteración.
7.6.- La preparación del Banco celular madre y del Banco celular de trabajo debe realizarse en un ambiente adecuadamente controlado para proteger ambos materiales y de ser necesario al personal que los manipula. Durante la constitución de un Banco celular madre y un Banco celular de trabajo, no deben manipularse simultáneamente otros agentes vivos o material infeccioso (p.ej. virus, líneas celulares, etc.) en la misma area o por el mismo personal.
7.7.- Se deben mantener registros de la evidencia de aptitud y recuperación de los bancos. Los recipientes de almacenamiento deben estar herméticamente cerrados, claramente identificados y mantenidos a una temperatura adecuada. Se debe mantener un meticuloso inventario del material almacenado. Las temperaturas de almacenamiento de los freezers deben ser continuamente registradas y para los tanques de nitrógeno liquido apropiadamente monitoreadas. Debe registrarse cualquier desviación de los parámetros establecidos y cualquier acción correctiva implementada.
7.8.- La manipulación de estos materiales debe realizarse solamente por personal autorizado y bajo supervisión de una persona responsable. El acceso al material almacenado debe ser restringido y controlado. Los diferentes bancos de células deben ser mantenidos de forma tal de evitar confusión o contaminación cruzada. Se recomienda separar los bancos celulares Madre y de Trabajo y mantener las diferentes alícuotas en diferentes lugares para minimizar el riesgo de perdida total.
7.9.- Todos los contenedores de células madre o de trabajo y los lotes semillas deben ser tratados de forma idéntica durante el almacenamiento. Una vez removidos del almacenamiento, los contenedores no deben retornar al stock.
Operaciones
7.10.- deberá demostrarse las propiedades de promoción del crecimiento para todos los medios de cultivo.
7.11.- El agregado de materiales o cultivos a los fermentadores y otros recipientes y la toma de muestras debe realizarse bajo condiciones cuidadosamente controladas para asegurar que se mantiene la ausencia de contaminación. En los procedimientos de agregado de materiales o toma de muestra, debe aplicarse cuidados especiales para asegurar que los recipientes están conectados correctamente.
7.12.- Los procesos de centrifugación y mezclado de materiales pueden llevar a la formación de aerosoles, por esto es necesario la contención de estas actividades para prevenir la transferencia de microorganismos.
7.13.- De ser posible los medios deben ser esterilizados "in situ". Cuando se pueda deberán usarse filtros esterilizantes en línea para el agregado a los fermentadores de gases, medio, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes etc.
7.14.- Debe tenerse una cuidadosa consideración a la validación de cualquier proceso de remoción o de inactivación viral.
7.15.- Cuando se realice un paso de inactivación o remoción viral durante el proceso de manufactura se deberán tomar medidas para evitar la recontaminación del material tratado con material no inactivado.
7.16.- Para la cromatografía se utiliza una amplia variedad de equipamientos y, en general ese equipamiento debe ser dedicado a la purificación de un producto y debe ser esterilizado o sanitizado entre lotes distintos. Debe evitarse el uso del mismo equipamiento en diferentes pasos de producción. Deben definirse los criterios de aceptación, vida media, métodos de sanitizacion y esterilización de las columnas.
8.- CONTROL DE CALIDAD
8.1.- Los controles en proceso juegan un rol especialmente importante para asegurar la consistencia de la calidad de los productos biológicos. Aquellos controles que son cruciales para la calidad (p. ej. remoción viral) pero que no pueden ser llevados a cabo sobre el producto final deben llevarse a cabo en los pasos de producción apropiados.
8.2.- Es necesario retener muestras de productos intermedios en las condiciones de almacenamiento apropiadas y en cantidad suficiente para permitir la repetición o confirmación de un control de un lote.
8.3.- Es necesario el monitoreo continuo de ciertos pasos de producción tales como la fermentación. Estos datos deberán formar parte de los registros de producción del lote.
8.4.- Cuando se utilizan cultivos continuos deberán tomarse consideraciones especiales con los requerimientos de control de calidad relacionados a este tipo de métodos de producción.
|
|
