LEGISLACIÓN - ANEXO VI - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 - Buenas prácticas de fabricación para ingredientes farmacéuticos activos.

Producir conocimiento sobre nuestras plantas, es lo que les dará su verdadero valor.

EXOTICAS
AUTOCTONAS
POSCOSECHA
 ORGANICO 
B.P.A. y B.P.M.
  DOÑA DOLORES  
  PRINCIPAL  
  HERBOCIENCIA  

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ANEXO VI - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT N 4844/2005).

BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS



1.- INTRODUCCION

1.1.- Objetivo

Este documento esta pensado para proveer lineamientos generales para la aplicación de la Buenas Practicas de fabricación (BPF) para la manufactura de ingredientes farmacéuticos activos (APIs) bajo un sistema apropiado de manejo de la calidad. Se intenta asegurar que los APIs satisfagan los requerimientos de calidad y pureza que implican o dicen tener.

En este Anexo "fabricación" incluye todas las operaciones de recepción de materiales, producción, envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de APIs y los controles relacionados.

El presente documento, como un todo no cubre aspectos de seguridad para el personal comprometido en la manufactura ni aspectos de protección para el medio ambiente. Estos controles son responsabilidad inherente al elaborador y están regidos por normativas especificas.

1.2.- Aplicación Regulatoria

Dentro de la comunidad mundial, los materiales pueden variar en su clasificación legal como API. Cuando un material es clasificado como un API en la región o país en el cual es elaborado o usado en un medicamento, debe elaborarse acorde a este documento.

1.3.- Alcances

Se aplica a la elaboración de APIs para uso en medicina humana (productos medicinales de uso humano).

Este anexo abarca APIs elaborados por síntesis química, extracción, fermentación/cultivo de células, recolección de fuentes naturales o alguna combinación de estos procesos.

Un "Material de Partida API" es un material de partida, intermediario o API que es usado en la producción de otro API, y que es incorporado como un fragmento estructural significativo en la estructura del mismo. Puede ser un articulo comercial, un material comprado de uno o mas proveedores bajo contrato de acuerdo comercial o producido en el laboratorio. Un material de partida API normalmente tiene definida la estructura y las propiedades químicas.

La compañía debe señalar y documentar los fundamentos del punto en el cual la producción del API comienza. Para procesos de síntesis, es conocido como el punto en el cual el "Material de Partida API" es introducido en el proceso. Para otros procesos (por ejemplo fermentación, extracción, purificación, etc.) el fundamento deberá establecerse caso por caso. La tabla I da una guía del punto en el cual el "Material de Partida API" es introducido normalmente en el proceso.

A partir de este punto, deben aplicarse a este intermediario y/o etapas de elaboración del API las BPF apropiadas - como se define en esta guía -. Esto incluye la validación de las etapas criticas del proceso determinando el impacto en la calidad del API. Sin embargo, debe hacerse notar que el hecho que una compañía elija validar una etapa del proceso no necesariamente define a esa etapa como critica.

Los requerimientos BPF en este documento deben aplicarse en las etapas grisadas y con letra itálica en la tabla I. Esto no implica que todas las etapas descriptas en la tabla deban completarse. La rigurosidad de BPF en la elaboración de APIs debe incrementarse a medida que el proceso avanza desde las primeras etapas a las finales, purificación y embalaje. Los procesos físicos de APIs tales como granulación, recubrimiento o manipulación física de tamaño de partícula (por ejemplo micronizado, molienda) deben manejarse al menos con los estándares de esta guía.

Este anexo de BPF no se aplica a etapas previas a la introducción del definido "Material de Partida API".

Tabla I: aplicación de esta guía a la elaboración de APIs
Tipo de elaboración
Etapas de aplicación (señaladas en gris) de esta guía
Elaboración química Producción de material de partida del API Introducción del material de partida del API en el proceso Producción de intermediario (s) Aislación y purificación Procesamiento físico y empaque
API de orígen animal Recolección de órganos, fluídos y tejidos Corte, mezcla y/o procesamiento inicial Introducción del material de partida del API en el proceso Aislación y purificación Procesamiento físico y empaque
API de orígen vegetal Recolección de la planta Corte y extracción inicial Introducción del material de partida del API en el proceso Aislación y purificación Procesamiento físico y empaque
Extractos herbarios Recolección de la planta Corte y extracción inicial - Extracción posterior Procesamiento físico y empaque
APIs provenientes de hierbas molidas o en polvo Recolección de plantas y/o cultivo y cosecha Corte y molienda - - Procesamiento físico y empaque
Biotecnología Fermentación / Cultivo de células Establecimiento de banco maestro de células y de un banco de trabajo de células Mantenimiento del banco de trabajo de células Cultivo de células y/o fermentación Aislación y purificación Procesamiento físico y empaque
Fermentación "Clásica" para producir un API Establecimiento de un banco de células Mantenimiento del banco de células Introducción de las células en la fermentación Aislación y purificación Procesamiento físico y empaque

2.- GERENCIA DE CALIDAD

Principios

2.1.- La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas involucradas en la manufactura.

2.2.- Cada elaborador debe establecer, documentar e implementar un sistema efectivo para procurar calidad que involucre la participación activa de la gerencia y el personal de manufactura apropiado.

2.3.- El sistema de manejo de calidad debe abarcar la estructura de organización, procedimientos, procesos y recursos, así como actividades necesarias para asegurar confidencialidad, para que los APIs satisfagan las especificaciones propuestas de calidad y pureza. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben estar definidas y documentadas.

2.4.- Debe existir una/s unidad/es de calidad independiente de producción y que satisfaga las responsabilidades de aseguramiento de la calidad (QA) así como las responsabilidades de control de calidad (QC). Pueden presentarse como unidades separadas de QA y QC o como una única unidad, dependiendo del tamaño y estructura de la organización.

2.5.- Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermediarios y APIs.

2.6.- Todas las actividades relacionadas con calidad deben registrarse en el momento en que se realizan.

2.7.- Cualquier desviación de los procedimientos establecidos debe documentarse y explicarse. Desviaciones criticas deben ser investigadas y la investigación y sus conclusiones deben documentarse.

2.8.- Ningún material debe liberarse o usarse antes de completar satisfactoriamente la evaluación por las unidades de calidad, a menos que en el lugar haya sistemas apropiados que permitan su uso (por ejemplo, liberar en cuarentena como se describe en la sección "Procedimientos de distribución", o el uso de materiales de partida o intermediarios pendientes de evaluación completa).

2.9.- Deben existir procedimientos para notificar oportunamente a la gerencia responsable de inspecciones regulatorias, serias deficiencias BPF, productos con defectos y acciones relacionadas (por ejemplo, quejas relacionadas con calidad, recolección de mercado, acciones regulatorias, etc.).

Responsabilidades de Unidad(es) de Calidad

2.10.- La(s) unidad(es) de calidad debe involucrarse en todas las materias relacionadas con la calidad.

2.11.- La(s) unidad(es) de calidad debe revisar y aprobar todos los documentos apropiados relacionados con calidad.

2.12.- Las responsabilidades de mayor importancia de la(s) unidad(es) de calidad independiente no deben delegarse. Estas responsabilidades deben estar descriptas por escrito y deben incluir, pero no necesariamente estar limitadas a:

  1. Liberación o rechazo de todos los APIs. Liberación o rechazo de intermediarios para uso fuera de la compañía elaboradora;
  2. Establecer un sistema de liberación o rechazo de materiales de partida, intermediarios y materiales de acondicionamiento y rotulado;
  3. revisión completa de los registros del lote de producción y de los controles del laboratorio de las etapas criticas del proceso antes de la liberación del API para su distribución;
  4. Asegurar que las desviaciones criticas sean investigadas y resueltas;
  5. Aprobar todas las especificaciones e instrucciones de la Orden Maestra de producción;
  6. Aprobar todos los procedimientos que impactan la calidad de intermediarios o APIs;
  7. Asegurar que se realicen auditorias internas (autoinspecciones);
  8. Aprobar intermediarios o APIs elaborados por contrato;
  9. Aprobar cambios que potencialmente impacten en la calidad de intermediarios o APIs;
  10. Revisar y aprobar protocolos de validación e informes;
  11. Asegurar que las quejas relacionadas con la calidad son investigadas y resueltas;
  12. Asegurar que existen sistemas efectivos para el mantenimiento y calibración del equipamiento critico;
  13. Asegurar que los materiales son testeados apropiadamente y los resultados son informados;
  14. Asegurar que los datos de estabilidad permitan revaloraciones, fijar fechas de vencimiento y condiciones de almacenaje en APIs y/o intermediarios, cuando corresponda;
  15. Realizar revisiones de calidad del producto (como se define en "revisión de calidad del producto").

Responsabilidades para las Actividades de producción

2.13.- La responsabilidad de las actividades de producción deben describirse por escrito y deben incluir, pero no necesariamente limitarse a:

  1. preparación, revisión, aprobación y distribución de instrucciones para la producción de intermediarios o APIs acorde a procedimientos escritos;
  2. producción de APIs, y cuando corresponda, intermediarios acorde a instrucciones preaprobadas;
  3. revisión de todos los registros de lote de producción y asegurarse que estén completos y firmados;
  4. Asegurar que todas las desviaciones de producción son comunicadas, evaluadas, y que las desviaciones criticas son investigadas y las conclusiones registradas;
  5. Asegurar que las instalaciones de producción se encuentren limpias y con adecuada desinfección;
  6. Asegurar que las calibraciones necesarias hayan sido realizadas y se mantengan los registros;
  7. Asegurar que el equipamiento y sus instrucciones de uso sean mantenidos y los registros sean llevados;
  8. Asegurar que los protocolos de validación y los registros son revisados y aprobados;
  9. evaluación de las propuestas de cambio en el producto, proceso o equipamiento;
  10. Asegurar que los cambios en las instalaciones y equipamiento sean calificados, cuando corresponda.

Auditorias Internas (Autoinspecciones)

2.14.- Para cumplir con los principios de BPF para APIs deben realizarse auditorias internas regulares de acuerdo con un programa aprobado.

2.15.- Los resultados de las auditorias y las acciones correctivas deben documentarse y ser consideradas por el responsable de la firma. Las acciones correctivas convenidas deben completarse en tiempo y forma.

Revisión de Calidad del Producto

2.16.- Deben efectuarse revisiones periódicas de calidad de APIs con el objetivo de verificar la consistencia del proceso.

Normalmente, tales revisiones deben ser realizadas y documentadas en forma anual y deben incluir al menos:

2.17.- Los resultados de estas revisiones deben evaluarse y debe emprenderse una estimación de acciones correctivas o de revalidación. Las razones para tales acciones correctivas deben documentarse. Las acciones correctivas convenidas deben completarse en tiempo y forma.

3.- PERSONAL

Calificación de Personal

3.1.- Debe haber un numero adecuado de personal calificado con la apropiada educación, experiencia y/o entrenamiento para llevar a cabo y supervisar la elaboración de intermediarios y APIs.

3.2.- Las responsabilidades de todo el personal involucrado en la elaboración de intermediarios y APIs deben estar especificadas por escrito.

3.3.- El entrenamiento debe hacerse regularmente por personas calificadas y debe cubrir como mínimo las operaciones que cada empleado realiza y las GMP relacionadas con las funciones del empleado. Deben mantenerse registros de entrenamiento y estos deben ser periódicamente evaluados.

Higiene del Personal

3.4.- El personal debe cumplir con hábitos de salud e higiene.

3.5.- El personal debe vestir ropa limpia y adecuada para la actividad de elaboración con la cual esta involucrado, y debe cambiarse cuando corresponda. La ropa protectora adicional, para cabeza, cara, manos y brazos debe usarse cuando sea necesario, para proteger intermediarios y APIs de la contaminación.

3.6.- El personal debe evitar el contacto directo con intermediarios o APIs.

3.7.- Fumar, comer, beber, mascar, y el almacenamiento de alimentos, debe restringirse a áreas asignadas separadas de las de elaboración.

3.8.- El personal que sufre enfermedades infecciosas o con lesiones abiertas en superficies expuestas del cuerpo no debe ocuparse en actividades que puedan comprometer la calidad de los APIs. Cualquier persona que muestre en algún momento (tanto por examen medico o por observación de un supervisor) tener una aparente enfermedad o lesión abierta, debe excluirse de las actividades en las cuales las condiciones de salud puedan afectar adversamente la calidad del APIs, hasta que las condiciones sean corregidas o el personal medico calificado determine que la inclusión de la persona no arriesga la seguridad o calidad del APIs.

Consultores

3.9.- Los consultores asesores de manufactura y control de intermediarios y APIs deben tener suficiente educación, entrenamiento y experiencia o una combinación de todo ello, para asesorar en la materia para la cual son contratados.

3.10.- Deben llevarse registros exponiendo nombre, dirección y calificaciones del consultor, y tipo de servicio provisto por este.

4.- EDIFICIOS E INSTALACIONES (SERVICIOS DE SOPORTE)

Diseño y Construcción

4.1.- Los edificios e instalaciones usados en la manufactura de intermediarios y APIs deben ubicarse, diseñarse y construirse facilitando la limpieza, el mantenimiento y las operaciones apropiadas al tipo y etapa de elaboración. Las instalaciones deben diseñarse para minimizar la potencial contaminación. Si se hubiesen establecido especificaciones microbiológicas para intermediarios o APIs, las instalaciones deben diseñarse en forma apropiada para limitar la exposición a contaminaciones microbiológicas inconvenientes.

4.2.- Los edificios e instalaciones deben tener espacio adecuado para la ubicación ordenada del equipamiento y mantenerlo para prevenir confusiones y contaminación.

4.3.- Todo equipamiento que posea por si mismo protección adecuada del material (por ejemplo, sistema cerrado) puede ubicarse en el exterior.

4.4.- El flujo de materiales y personal a trabes del edificio o anexos debe diseñarse para prevenir confusiones o contaminación.

4.5.- Deben definirse áreas u otros sistemas de control para las siguientes actividades:

4.6.- Debe proveerse al personal de los sanitarios adecuados, provistos de agua fría y caliente, así como de jabón o detergente apropiados, secadores de aire o servicio de toallas individuales. Deben estar separados de áreas de elaboración, pero con fácil acceso desde las mismas. Cuando sea necesario debe proveerse de adecuadas áreas de duchas o cambio de ropa.

4.7.- Las áreas de laboratorio deben estar separadas del area de producción. Aquellas usadas para controles en proceso, pueden ubicarse en áreas de producción, teniendo en cuenta que las operaciones del proceso de producción no afecten adversamente la exactitud de las medidas de laboratorio, y el laboratorio y sus operaciones no afecten los procesos de producción de intermediarios o APIs.

Servicios

4.8.- Todos los servicios que puedan afectar la calidad del producto (por ejemplo: vapor, gases, aire comprimido y calefacción, ventilación y acondicionamiento de aire) deben estar calificados y monitoreados convenientemente y deberán tomarse acciones cuando los limites sean excedidos. Debe disponerse de esquemas para estos sistemas de servicios.

4.9.- Debe proveerse cuando sea necesario de adecuada ventilación, filtración de aire y sistemas de extracción. Estos sistemas deberán diseñarse y construirse minimizando riesgos de contaminación y contaminación cruzada, y deberán incluir equipos para control de la presión de aire, microorganismos (si corresponde), polvo, humedad y temperatura en forma adecuada durante la etapa de elaboración. Se deberá prestar especial atención a aquellas áreas donde los APIs se encuentren expuestos al medio ambiente.

4.10.- En el caso que el aire sea recirculado a áreas de producción, deben tomarse medidas apropiadas para el control de riesgo de contaminación cruzada.

4.11.- Todas las cañerías instaladas deben estar apropiadamente identificadas. Además puede existir identificación de líneas individuales, documentación, sistemas de control computarizado, o medios alternativos. Las cañerías deben ubicarse apropiadamente para evitar el riesgo de contaminación de intermediarios o APIs.

4.12.- Los drenajes deben ser de tamaño adecuado y deben estar provistos de una toma de aire o un dispositivo adecuado para evitar reflujo, cuando corresponda.

Agua

4.13.- El agua usada en la elaboración de APIs debe ser adecuada para dicho uso.

4.14.- El agua de proceso debe como mínimo seguir la guía de OMS para calidad de agua potable, a menos que se justifique otra calidad.

4.15.- Cuando el agua potable es insuficiente para asegurar la calidad del API, y son exigidas estrictas especificaciones químicas y/o microbiológicas de calidad de agua, deben establecerse especificaciones apropiadas para parámetros físico/químicos, recuento microbiano total, organismos objetables y/o endotoxinas.

4.16.- Si el agua utilizada en el proceso es tratada por el elaborador para alcanzar una determinada calidad, el proceso de tratamiento debe validarse y monitorearse con limites apropiados de acción.

4.17.- Cuando se elabora un API no estéril destinado a la producción de un medicamento estéril, el agua utilizada en la aislacion final y en las etapas de purificación debe monitorearse y controlarse respecto del recuento microbiano total, organismos objetables y endotoxinas.

Áreas de Contención

4.18.- En la producción de materiales sensibilizantes tales como penicilinas y cefalosporinas, las áreas de producción deben ser dedicadas. Pueden incluir instalaciones, unidades manejadoras de aire y/o equipos de producción.

4.19.- áreas de producción dedicadas deberán también utilizarse cuando se trate de materiales de naturaleza infecciosa, de alta actividad farmacológica o toxicidad (por ejemplo, ciertos esteroides o agentes citotóxicos anticancerosos) a menos que los procedimientos de limpieza y/o inactivación estén validados y se mantengan.

4.20.- Deben establecerse e implementarse medidas apropiadas para prevenir contaminación cruzada entre personal, materiales, etc., que se trasladen de un area dedicada a otra.

4.21.- Ninguna actividad productiva (incluyendo pesada, molienda o envasado) de material no farmacéutico, altamente toxico tales como herbicidas y pesticidas, no deberá realizarse utilizando las instalaciones y/o equipamiento usado para la producción de APIs. El manejo y almacenamiento de estos materiales deberá estar separado de los APIs.

Iluminación

4.22.- En todas las áreas debe proveerse de adecuada iluminación para facilitar la limpieza, el mantenimiento y las distintas operaciones.

Desagües y Residuos

4.23.- Todos los residuos y desechos (por ejemplo, sólidos, líquidos o gases provenientes de la elaboración) producidos en y desde los edificios y las áreas adyacentes deben eliminarse oportunamente de manera inocua y en forma sanitaria. Los contenedores y los conductos para materiales de desecho deben estar claramente identificados.

Sanitizacion y Mantenimiento

4.24.- Los edificios utilizados para la elaboración de intermediarios y APIs deben estar mantenidos apropiadamente y en condiciones de limpieza adecuadas.

4.25.- Deben establecerse procedimientos escritos asignando responsabilidades para la sanitizacion y describiendo programas, métodos y equipamiento de limpieza y los materiales utilizados en los edificios e instalaciones.

4.26.- Cuando sea necesario, deben también ser establecidos procedimientos escritos para el uso adecuado de rodenticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigantes de limpieza y sanitizantes, para prevenir la contaminación del equipamiento, de los materiales de partida, de embalaje, etiquetado, intermediarios y APIs.

5.- EQUIPAMIENTO DE PROCESO

Diseño y Construcción

5.1.- El equipamiento usado en la manufactura de intermediarios y APIs debe ser de apropiado diseño y tamaño adecuado, y estar correctamente ubicado para el uso previsto, su limpieza, sanitizacion (si corresponde) y mantenimiento.

5.2.- El equipamiento debe estar construido de forma tal que las superficies en contacto con los materiales de partida, intermediarios o APIs no alteren su calidad, mas allá de especificaciones oficiales u otras.

5.3.- El equipamiento de producción debe usarse solo dentro del rango de su calificación de operación.

5.4.- El equipamiento principal (por ejemplo reactores, contenedores de almacenamiento) y líneas de proceso instaladas de manera permanente usados durante la producción del intermediario o API, deben estar adecuadamente identificados.

5.5.- Ninguna sustancia asociada con el funcionamiento del equipamiento tales como lubricantes, fluidos de enfriamiento o calefacción, deben estar en contacto con los intermediarios o APIs ni alterar su calidad, mas allá de especificaciones oficiales u otras.

Cualquier desviación de esto debería evaluarse para asegurar que no hay detrimento en la aptitud del material. Deben usarse, cuando sea posible, lubricantes y aceites grado alimenticio.

5.6.- Cuando sea necesario debe usarse equipamiento cerrado o contenido. Si se utiliza un equipo abierto o se procede a la apertura del mismo, deben tomarse adecuadas precauciones para minimizar el riesgo de contaminación.

5.7.- Debe mantenerse un conjunto de esquemas actualizados de equipamiento e instalaciones criticas (por ejemplo, instrumentación).

Mantenimiento y Limpieza del Equipamiento

5.8.- Deben establecerse programas y procedimientos (incluyendo asignación de responsabilidades) para el mantenimiento preventivo del equipamiento.

5.9.- Deben establecerse procedimientos escritos para la limpieza del equipamiento y su subsecuente liberación de uso para la elaboración de intermediarios y APIs. Los procedimientos de limpieza deben contener suficientes detalles para permitir que operarios la efectúen en cada equipo de manera efectiva y reproducible. Estos procedimientos deberán incluir:

5.10.- Los equipos y utensilios deben limpiarse, guardarse y cuando corresponda sanitizarse o esterilizarse para prevenir contaminación o arrastre de material anterior que podría alterar la calidad del intermediario o API, mas allá de especificaciones oficiales u otras.

5.11.- Cuando el equipamiento esta asignado a producción continua o campana de sucesivos lotes del mismo intermediario o API, el equipamiento debe limpiarse en intervalos apropiados para prevenir formación o arrastre de contaminantes (por ejemplo, niveles de microorganismos objetables).

5.12.- Para prevenir contaminación cruzada, los equipos no dedicados deben limpiarse entre producción de diferentes materiales.

5.13.- Deben definirse y justificarse los criterios de aceptación para residuos, los procedimientos y agentes de limpieza.

5.14.- El equipamiento debe identificarse por medios apropiados respecto de su contenido y estadio de limpieza.

Calibración

5.15.- El equipamiento de control, pesadas, medidas, monitoreo y ensayos críticos para asegurar la calidad de los intermediarios o APIs, deben ser calibrados acorde a procedimientos escritos y un programa establecido.

5.16.- Las calibraciones deben realizarse utilizando estándares trazables o certificados, si existiera.

5.17.- Deben conservarse registro de estas calibraciones.

5.18.- El estado de calibración actualizado de equipamiento critico debe ser conocido y verificado.

5.19.- No deben utilizarse instrumentos que no posean criterios de calibración.

5.20.- Las desviaciones de estándares de calibración aprobados en instrumentos críticos, debe investigarse para determinar el impacto en la calidad de los intermediarios o APIs elaborados utilizando este equipamiento después de la ultima calibración satisfactoria.

Sistemas Computarizados

5.21.- Los sistemas computarizados relacionados con BPF deben validarse. La profundidad y extensión de la validación depende de la diversidad, complejidad y lo critico de la aplicación computarizada.

5.22.- La calificación de la instalación y la calificación operacional debe demostrar la adecuación de hardware y software para realizar la tarea asignada.

5.23.- El software comercialmente disponible que ha sido calificado no requiere el mismo nivel de testeo. Si el sistema que existe no fue validado en la instalación, una validación retrospectiva puede llevarse a cabo si esta disponible la documentación adecuada.

5.24.- Los sistemas computarizados deben tener suficientes controles para prevenir acceso no autorizado o cambio de datos. Debe haber control para prevenir omisiones en datos (por ejemplo, sistema desconectado y datos no capturados). Debe haber registro de cualquier cambio de datos echo, el ingreso previo, quien hizo el cambio y cuando.

5.25.- Deben estar disponibles los procedimientos escritos para la operación y mantenimiento de los sistemas computarizados.

5.26.- Cuando se ingresan manualmente datos críticos debe haber un control adicional en la exactitud de la entrada. Dicha operatoria puede ser realizada por un segundo operador o por el mismo sistema.

5.27.- Si se producen incidentes en sistemas computarizados que puedan afectar la calidad de intermediarios o APIs, la confiabilidad de los registros o resultados de análisis, deben registrarse e investigarse.

5.28.- Los cambios en sistemas computarizados deben realizarse de acuerdo a los cambios de procedimiento y deben ser formalmente autorizados, documentados y testeados. Los registros deben llevarse para todos los cambios, incluyendo modificaciones y mejoras hechas al hardware, software y cualquier otro componente critico del sistema. Estos registros deben demostrar que el sistema se mantiene en estado de validación.

5.29.- Si se produce una caída del sistema o el mismo falla, lo cual conduce a una perdida permanente de registros debe proveerse de un sistema "back up". Para todo sistema computarizado debe establecerse un medio de protección de aseguramiento de datos.

5.30.- Los datos pueden ser registrados por un segundo medio además del sistema computarizado.

6.- DOCUMENTACION Y REGISTRO

Sistema de documentación y Especificaciones

6.1.- Todos los documentos relacionados con la elaboración de intermediarios o APIs deben prepararse, revisarse, aprobarse y distribuirse de acuerdo a procedimientos escritos. Tales documentos pueden estar en papel o en forma electrónica.

6.2.- La emisión, revisión, reemplazo y retiro de todos los documentos debe ser controlada con mantenimiento de revisiones históricas.

6.3.- Un procedimiento debe ser establecido para la retención de todos lo documentos apropiados (por ejemplo, informes de desarrollos históricos, de scale-up, de transferencia técnica y de procesos de validación; registros de entrenamiento, de producción, de control y de distribución). Los tiempos de retención de estos documentos deben especificarse.

6.4.- Todos los registros de control, de producción y distribución deben ser retenidos por lo menos durante un ano posterior a la fecha de vencimiento del lote. En el caso de APIs con fecha de re-análisis los registros deben mantenerse por lo menos durante tres anos posteriores a la distribución completa del lote.

6.5.- Las entradas en los registros deben ser realizadas indeleblemente en los espacios provistos para tal fin, inmediatamente después de realizada la actividad e identificando a la persona que la realiza. Las correcciones a dichas entradas deben poseer fecha y firma y permitir la lectura del original. 6.6.- Durante el periodo de retención los registros originales o sus copias deben estar disponibles en el establecimiento donde se desarrollan las actividades descriptas. Los registros pueden trasladarse a otro sitio por medios electrónicos u otros.

6.7.- Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros pueden retenerse como originales o copias certificadas tales como fotocopias, microfilms, microfichas u otros. Cuando se utilizan técnicas de reducción tales como microfilm o registro electrónico, debe encontrarse disponible el equipamiento adecuado para obtener una copia segura.

6.8.- Se deben establecer y documentar especificaciones para material de partida, intermediarios cuando fuera necesario, APIs y materiales de etiquetado y acondicionamiento. Además debe establecerse especificaciones apropiadas para otros materiales como coadyuvantes de proceso, empacado u otros materiales, utilizados durante la producción de intermediarios o APIs que puedan impactar de forma critica en la calidad de los mismos. Se deben establecer y documentar criterios de aceptación para controles en proceso.

6.9.- Si se usa firma electrónica en los documentos esta debe ser autenticada y segura. Limpieza de Equipamiento y Registros de Uso.

6.10.- Los registros de uso, limpieza, sanitizacion y/o esterilización y mantenimiento de los equipos principales deben llevar fecha y hora (si corresponde), producto, y numero de lote de cada lote procesado en el equipo y la persona que ha realizado la limpieza y el mantenimiento del mismo.

6.11.- Si el equipo esta dedicado a la elaboración de un intermediario o API, los registros individuales del equipo no son necesarios si los lotes del intermediario o API siguen una secuencia trazable. En el caso en que se utilicen equipos dedicados, los registros de limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte del registro de lote. Registros de Materiales de partida, Intermediarios, Materiales de empaque y rotulado de APIs.

6.12.- Los registros deben mantenerse incluyendo:

6.13.- Los rótulos maestros (aprobados) deben mantenerse para ser comparados con los emitidos.

Instrucciones Maestras de producción (Registros Maestros de producción y Control)

6.14.- Para asegurar la uniformidad de lote a lote, las instrucciones maestras de producción para cada intermediario y API deben ser preparadas, fechadas y firmadas por una persona, e independientemente chequeadas, fechadas y firmadas por personal de la unidad de calidad.

6.15.- Las instrucciones deben incluir:

Registros de lote de producción y Control

6.16.- Los Registros de producción deben prepararse para cada intermediario y API y deben incluir información completa relacionada a la producción y control de cada lote. El registro de cada lote de producción debe controlarse antes de su emisión para asegurar que corresponda a la versión correcta y sea una reproducción segura de las instrucciones maestras de producción.

6.17.- Los registros deben enumerarse con un único numero de identificación o lote, fechados y firmados al ser emitidos. En producción continua, el código de producto junto con la fecha y la hora pueden servir como única identificación hasta que el numero final se asigne.

6.18.- La documentación de cada etapa significativa del proceso en el registro del lote de producción debe incluir:

6.19.- Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para las desviaciones criticas o fallas observadas en lotes de intermediarios o APIs para cumplir especificaciones. La investigación debe extenderse a otros lotes que puedan estar asociados con fallas o desviaciones especificas.

Registros de Laboratorio de Control

6.20.- Los registros de laboratorio de control deben incluir datos completos obtenidos de los análisis realizados para asegurar el cumplimiento con los estándares y especificaciones establecidas, incluyendo:

6.21.- Los informes completos deben mantenerse para:

Revisión de Registros de lote de producción.

6.22.- Los procedimientos escritos deben establecerse y seguirse para la revisión y aprobación de registros de lote de producción y control de laboratorio, incluyendo empaque y rotulado, para determinar el cumplimiento con las especificaciones establecidas del intermediario o API antes de liberar el lote o distribuirlo.

6.23.- Los registros de lote de producción y control de laboratorio de etapas criticas del proceso deben ser revisados y aprobados por la unidad de calidad antes que el lote de API sea liberado o distribuido. Los correspondientes a etapas no criticas del proceso pueden ser revisados por personal calificado de producción u otras unidades, siguiendo procedimientos aprobados por la unidad de calidad.

6.24.- Toda desviación, investigación e informe fuera de especificaciones, debe ser revisado como parte del registro de lote previo a su liberación.

6.25.- La unidad de calidad puede delegar a la de producción, la responsabilidad y autoridad para liberar intermediarios, excepto en aquellos casos en que el intermediario se transfiera a un destino en el cual se halla fuera del control del fabricante.

7.- MANEJO DE MATERIALES

Controles Generales

7.1.- Deben existir procedimientos que describan la recepción, identificación, cuarentena, almacenamiento, manipulación, muestreo, análisis y aprobación o rechazo de materiales.

7.2.- Los elaboradores de intermediarios y/o APIs deben poseer un sistema para la evaluación de suministros de materiales críticos.

7.3.- Los materiales deben ser adquiridos de acuerdo a especificaciones establecidas a proveedores aprobados por la unidad de calidad.

7.4.- Si el proveedor de un material critico no es el elaborador, el productor del intermediario y/o API debe disponer del nombre y la dirección del mismo.

7.5.- Los cambios de proveedor de materiales de partida críticos deben ser tratados de acuerdo a la sección 13, Control de Cambios.

Recepción y Cuarentena

7.6.- Desde el ingreso y hasta su aprobación, cada contenedor o grupo de contenedores de materiales debe ser examinado visualmente para un correcto rotulado (incluida la correlación entre el nombre usado por el proveedor y el utilizado en la empresa si fuesen diferentes), danos en el contenedor, sellos rotos y evidencias de descomposición o contaminación. Los materiales deben permanecer en cuarentena hasta haber sido muestreados, analizados o examinados si corresponde y liberados para su uso.

7.7.- Antes de que los materiales ingresados sean mezclados con el stock existente (por ejemplo: solventes o stocks en silos) deben ser identificados correctamente, analizados si corresponde, y liberados. Los procedimientos deben estar disponibles para prevenir descarga errónea de materiales en el stock existente.

7.8.- Si los graneles recibidos se almacenan en tanques no dedicados, debe asegurarse que no existe contaminación cruzada a partir de los mismos. Para asegurar que esto no ocurra debe incluirse en forma total o parcial la siguiente documentación:

7.9.- Se deben identificar los contenedores principales y sus correspondientes conductos, así como las líneas de llenado y descarga.

7.10.- Cada contenedor de materiales o grupo de ellos, debe identificarse con un código distintivo, lote o numero de recepción. Dicho numero debe ser usado en el registro de disposición de cada lote. Debe existir un sistema que permita identificar el estado de cada lote.

Muestreo y Análisis de Materiales de producción Recibidos

7.11.- Se debe realizar al menos un análisis para verificar la identidad de cada lote de material, con excepción de los materiales descriptos en 7.12. Un certificado de análisis del proveedor puede ser usado en lugar de realizar otros ensayos, con tal que el elaborador posea un sistema para la evaluación de sus proveedores.

7.12.- La aprobación del proveedor debe incluir una evaluación que aporte evidencia adecuada de que el elaborador puede proveer consistentemente materiales que cumplan especificaciones. Se deben realizar análisis completos sobre por lo menos tres lotes antes de reducir los análisis internos. Sin embargo, como mínimo, un análisis completo debe ser llevado a cabo a intervalos apropiados y comparado con el Certificado de Análisis. La confiabilidad de los Certificados de Análisis debe chequearse a intervalos regulares.

7.13.- Los coadyuvantes de proceso, materiales de partida altamente tóxicos o peligrosos, otros materiales especiales o materiales transferidos a otra unidad dentro del control de la compañía, no requieren análisis si el Certificado de Análisis del elaborador se obtiene, demostrando que dichos materiales de partida cumplen con las especificaciones establecidas. El examen visual de los contenedores, su rotulo y el registro de su numero de lote, debe ayudar en la identificación de dichos materiales. La ausencia de análisis propios para estos materiales, debe justificarse y documentarse.

7.14.- El muestreo del lote de material debe ser representativo. El método de muestreo debe especificar el numero de contenedores a muestrear, que parte del contenedor es muestreada y la cantidad de material a muestrear en cada contenedor. El numero de contenedor a muestrear y el tamaño de la muestra debe basarse en un plan de muestreo que tenga en consideración lo critico del material, la variedad del material, los datos de calidad históricos del proveedor y la cantidad necesaria para el análisis.

7.15.- El muestreo debe realizarse en un ambiente definido y con procedimientos diseñados para prevenir la contaminación del material muestreado y de otros materiales.

7.16.- Los contenedores a muestrear deben ser abiertos cuidadosamente y posteriormente cerrados. Debe indicarse que el mismo ha sido muestreado.

Almacenamiento

7.17.- Los materiales deben manipularse y almacenarse de manera de prevenir degradación, contaminación y contaminación cruzada.

7.18.- Los materiales almacenados en tambores, cajas, o bolsas, no deben situarse sobre el piso y, cuando corresponde, adecuadamente separados para permitir su limpieza o inspección.

7.19.- Los materiales deben almacenarse en condiciones y por un periodo de tiempo que no afecte de manera adversa su calidad, y debe controlarse que se utilice primero el stock mas antiguo.

7.20.- Ciertos materiales pueden almacenarse al aire libre en contenedores adecuados, provistos de rótulos de identificación que permanezcan legibles. Los contenedores deben limpiarse previamente a ser abiertos para su uso.

7.21.- Los materiales rechazados deben identificarse y controlarse bajo un sistema de cuarentena diseñado para prevenir su uso en la elaboración.

Re-evaluación

7.22.- Cuando corresponda los materiales deben ser re-evaluados para determinar la conveniencia de su uso (por ejemplo, luego de un prolongado almacenamiento o exposición al calor o la humedad).

8.- PRODUCCION Y CONTROLES EN PROCESO

Operaciones de producción

8.1.- Los materiales de partida para la elaboración de intermediarios y APIs deben pesarse bajo condiciones que no afecten su idoneidad. Los instrumentos de pesada y medida deben ser convenientemente precisos para el uso propuesto.

8.2.- Si el material es subdividido para su posterior uso en operaciones de producción, los contenedores deben ser adecuados e identificarse con la siguiente información:

8.3.- Las pesadas criticas, medidas u operaciones de subdivisión del material deben estar sujetas a un control equivalente. Previo a su uso, personal de producción debe verificar que los materiales son los especificados en el registro de lote para el intermediario o API propuesto.

8.4.- Otras actividades criticas deben estar sujetas a un control equivalente.

8.5.- Los rendimientos reales deben compararse con los esperados en las distintas etapas de producción. Los rendimientos esperados y sus respectivos rangos deben establecerse basados en pruebas de laboratorio, escalas piloto o datos de manufactura. Las desviaciones en el rendimiento asociadas con etapas criticas del proceso, deben investigarse para determinar su impacto o potencial impacto en la calidad resultante de los lotes correspondientes.

8.6.- Cualquier desviación debe documentarse, explicarse e investigarse.

8.7.- El estado de las unidades principales del equipamiento de proceso debe indicarse, ya sea en las unidades individuales o por medio de documentación apropiada, sistema computarizado u otros medios.

8.8.- Los materiales a ser reprocesados deben controlarse adecuadamente para prevenir su uso no autorizado.

Tiempos limites

8.9.- Si se establece un tiempo limite en las instrucciones maestras de producción (ver 6.14) el mismo debe asegurar la calidad de los intermediarios y APIs. Las desviaciones deben ser documentadas y evaluadas. Los tiempos limites pueden ser inapropiados cuando durante el proceso se deba alcanzar un valor previsto para determinado parámetro (por ejemplo: ajuste de pH, hidrogenación, secado hasta una especificación predeterminada). En este caso, las etapas del proceso o la finalización de las reacciones deben determinarse por muestreos y análisis en proceso.

8.10.- Los intermediarios necesarios para procesos posteriores deben almacenarse bajo condiciones apropiadas que aseguren su aptitud de uso.

Muestreo y Controles en Proceso

8.11.- Se deben establecer procedimientos escritos que permitan monitorear la evolución y el control de etapas del proceso, las cuales puedan causar variabilidad en la calidad de intermediarios y APIs. Los controles en proceso y sus criterios de aceptación deben definirse basándose en la información obtenida durante las etapas de desarrollo o por datos históricos.

8.12.- El criterio de aceptación y el tipo y alcance de los controles, dependerán de la naturaleza del intermediario o API que se este elaborando, de la reacción o etapa del proceso que se este realizando y del grado en que el proceso pueda producir una variación en la calidad del producto. En las primeras etapas de proceso puede ser apropiado realizar controles en proceso menos exigentes, mientras que controles mas estrictos deben realizarse en las ultimas etapas (por ejemplo etapas de aislacion, purificación).

8.13.- La unidad(es) de calidad debe escribir y aprobar controles críticos en proceso (y monitoreo de procesos críticos), incluyendo puntos de control y métodos utilizados.

8.14.- Los controles en proceso pueden ser realizados por personal calificado del Departamento de producción. El proceso puede ser ajustado sin aprobación previa por la unidad(es) de calidad, si el ajuste se realiza dentro de los limites aprobados por la unidad(es) de calidad. Todos los controles y resultados deben ser exhaustivamente documentados como parte del registro de lote.

8.15.- Deben existir procedimientos escritos para métodos de muestreo de materiales en proceso, intermediarios y APIs. Los planes de muestreo y procedimientos deben basarse en practicas de muestreo científicamente ciertas.

8.16.- Los muestreos en proceso deben realizarse utilizando procedimientos que eviten la contaminación del material muestreado. Los procedimientos deben establecerse de manera de asegurar la integridad de la muestra después de obtenida.

8.17.- Normalmente no son necesarias investigaciones de datos fuera de especificación para aquellos análisis en proceso realizados con el propósito de monitorear y/o ajustar el mismo. Mezcla de Lotes de Intermediarios o APIs.

8.18.- Para el propósito de este documento "mezcla" se define como el proceso de combinar materiales dentro de la misma especificación para producir un intermediario o API homogéneo. La mezcla de fracciones en proceso de un lote en particular (por ejemplo recolección de varias cargas de centrifuga a partir de un único lote de cristalización) para su posterior procesamiento, se considera parte del proceso de producción y no una mezcla.

8.19.- Los lotes fuera de especificación no deben ser mezclados con otros lotes con el propósito de cumplir especificaciones. Cada lote incorporado en la mezcla debe ser elaborado usando el proceso establecido y debe ser analizado individualmente corroborando que cumpla especificaciones antes de ser incorporado a la mezcla.

8.20.- Las operaciones aceptables en el mezclado incluyen, pero no se limitan a:

8.21.- Los procesos de mezclado deben ser adecuadamente controlados y documentados, y el lote de la mezcla debe ser analizado debiendo cumplir las especificaciones establecidas.

8.22.- El registro de lotes del proceso de mezclado debe permitir la trazabilidad retrospectiva hacia los lotes individuales que dieron origen a la mezcla.

8.23.- Cuando los parámetros físicos de los APIs son críticos (por ejemplo: APIs usados en formas sólidas orales o suspensiones), las operaciones de mezclado deben validarse para demostrar homogeneidad del lote obtenido. La validación debe incluir el análisis de parámetros críticos (por ejemplo, distribución de tamaño de partícula, densidad del granel) que pueden ser afectados.

8.24.- Si el proceso de mezclado afecta la estabilidad, deben realizarse controles adecuados al producto obtenido.

8.25.- La fecha de expiración o de re-análisis del lote obtenido por mezcla debe basarse en la fecha de elaboración del remanente o del lote mas antiguo utilizado en la mezcla. Control de contaminación.

8.26.- Si existe un control adecuado, los materiales remanentes pueden ser transferidos a sucesivos lotes del mismo intermediario o API. Los ejemplos incluyen residuos adheridos a las paredes de un micronizador, capa residual de cristales húmedos posterior a la descarga de centrifuga y una descarga incompleta de fluidos o cristales provenientes de reactores hacia el siguiente paso del proceso. Esta practica no debe dar lugar a una transferencia de degradados o de contaminación microbiana que pueda alterar el perfil de impurezas establecido para el API.

8.27.- Las operaciones de producción deben realizarse de manera de prevenir la contaminación de intermediarios o APIs por otros materiales.

8.28.- Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando se manipulan APIs posteriormente a su purificación.

9.- EMPAQUE Y ROTULADO IDENTIFICATORIO DE APIS E INTERMEDIARIOS

Generalidades

9.1.- deberán escribirse procedimientos que describan la recepción, identificación, cuarentena, muestreo, evaluación, liberación y manipuleo de los materiales de empaque y rotulado.

9.2.- Dichos materiales deberán cumplir con especificaciones establecidas. Los materiales que no las cumplan deberán ser rechazados a fin de evitar su utilización accidental.

9.3.- deberán llevarse registros del movimiento de dichos materiales sean estos aceptados o rechazados, especificando su recepción y evaluación.

Materiales de Empaque

9.4.- El envase debe proveer protección adecuada del APIs o Intermediarios contra deterioro o contaminaciones que pudieran darse durante su transporte o almacenamiento.

9.5.- El envase debe ser limpio y, cuando el producto lo requiera, sanitizado en forma adecuada para el uso pretendido. No debe ser reactivo, aditivo o absortivo como para alterarla calidad del producto dentro de los limites especificados.

9.6.- Si el envase es reutilizable, deberá ser limpiado según procedimientos escritos.

Emisión y Control de rótulos

9.7.- El acceso a las áreas de rotulado estará restringido a personal autorizado.

9.8.- Deben usarse procedimientos para conciliar las cantidades de materiales emitidos, utilizados y devueltos. Toda discrepancia deberá ser investigada, y dicha investigación deberá ser aprobada por el Departamento de Calidad.

9.9.- Todo exceso de materiales ya impresos con un numero de lote, deberá ser destruido. Los materiales destinados a devolución deberán almacenarse apropiadamente de forma de evitar confusiones.

9.10.- Los rótulos obsoletos deberán ser destruidos.

9.11.- El instrumental utilizado para la impresión de rótulos debe ser controlado de forma de asegurar que toda impresión realizada cumpla con las especificaciones del Registro de producción de cada lote.

9.12.- Los rótulos emitidos para un lote deben ser examinados cuidadosamente a fin de verificar la conformidad con las especificaciones del Registro Maestro de producción. El resultado de dicha reexaminación deberá ser documentado.

9.13.- El Registro de producción de cada lote deberá guardar un ejemplar del rotulo correspondiente.

Operaciones de Empaque y Rotulado

9.14.- deberán existir procedimientos documentados a fin de asegurar el uso de los materiales de empaque y rotulado apropiados.

9.15.- deberá prevenirse toda confusión durante las operaciones de rotulado, por medio de una adecuada separación espacial entra las operaciones relacionadas con distintos APIs o Intermediarios.

9.16.- Los rótulos usados en los envases de APIs e Intermediarios deben indicar el nombre o código identificatorio del producto, el numero de lote, y las condiciones de almacenamiento dado que dicha información es critica para asegurar la calidad del producto.

9.17.- Si el APIs o Intermediarios se transferirá a algún destino en el cual no se hallara bajo el control del fabricante, deberá incluirse también en el rotulo los datos correspondientes a: nombre y dirección del fabricante, cantidad de producto contenido, condiciones especiales de transporte, y requerimientos legales especiales. Si el API posee una fecha de vencimiento, esta debe indicarse en el rotulo y en el Certificado de Análisis. Si el producto posee una fecha de re-evaluación, esta debe indicarse en el rotulo y/o en el Certificado de Análisis.

9.18.- Las instalaciones para el empaque y el rotulado deben ser inspeccionadas inmediatamente antes de ser usadas, a fin de asegurar que ningún material necesita ser cambiado para la próxima operación. El resultado de dicha inspección deberá asentarse en los registros de producción o control del lote.

9.19.- Los APIs e Intermediarios empacados y rotulados deben inspeccionarse a fin de verificar que los envases llevan el rotulo correcto. El resultado de dicha inspección deberá asentarse en los registros de producción o control del lote.

9.20.- Los envases de APIs o Intermediarios que se transferirán a algún destino en el cual no se hallaran bajo el control del fabricante, deberán cerrarse herméticamente, de forma que si dicho cierre es violado, el receptor estará alertado acerca de la posibilidad de que el producto se halle alterado.

10.- ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION

Procedimientos de Almacenamiento

10.1.- Las instalaciones deben ser adecuadas para el deposito de todos los materiales en condiciones apropiadas (por ejemplo, temperatura y humedad controladas cuando esto sea necesario). Deben llevarse registros de dichas condiciones cuando estas sean criticas para el mantenimiento de las características del producto.

10.2.- A menos que exista un sistema alternativo para prevenir el uso no autorizado o accidental de los productos correspondientes a cuarentena, rechazo, devolución o recuperación, deberán asignarse áreas separadas de almacenamiento temporario para dichos productos hasta que se tome la decisión sobre el destino que se les dará.

Procedimientos de distribución

10.3.- Los APIs e Intermediarios solo podrán ser liberados para su distribución a terceros cuando el Departamento de Calidad los haya liberado. Los APIs e Intermediarios en cuarentena podrán ser transferidos a hacia otros Departamentos bajo el control de la empresa cuando el Departamento de Calidad así lo autorice, y si los controles y documentación están en regla.

10.4.- Los APIs e Intermediarios deben transportarse de forma de no afectar su calidad.

10.5 Las condiciones especiales de transporte o almacenamiento deben constar en el rotulo de los APIs e Intermediarios que así lo requieran.

10.6.- El elaborador debe asegurar que el contratista de transporte para los APIs e Intermediarios conozca y cumpla las condiciones de almacenamiento y transporte adecuadas.

10.7.- Debe existir un sistema de registros de distribución que permita la recuperación de cada lote de APIs y/o Intermediarios.

11.- CONTROLES DE LABORATORIO

Controles Generales

11.1.- Los Departamentos de Calidad independientes deben tener a su disposición instalaciones de laboratorio adecuadas.

11.2.- deberán existir procedimientos documentados para el muestreo, la evaluación, la aprobación o rechazo, y el registro y archivo de los datos de laboratorio. Los registros del laboratorio deben llevarse de acuerdo con la sección "Registros de Laboratorio de Control".

11.3.- Las especificaciones, técnicas de muestreo y procedimientos de evaluación deben ser apropiados y con fundamento científico, a fin de asegurar que las materias primas, loa APIs, los Intermediarios y los materiales de rotulo y empaque cumplen con los estándares de calidad y/o pureza. Las especificaciones y procedimientos de evaluación deben ser consistentes con aquellos registrados en los archivos. podrán existir especificaciones adicionales a las incluidas en los archivos. Las especificaciones, técnicas de muestreo y procedimientos de evaluación, incluidos los cambios en ellos, deben ser esbozados por una unidad organizacional adecuada, y aprobados por el Departamento de Calidad.

11.4.- Las especificaciones para los APIs deben ser establecidas de acuerdo con estándares aceptados, y consistentes con los procesos de manufactura. Ellas deben incluir un control de impurezas (por ejemplo, impurezas orgánicas e inorgánicas, y residuos de solventes). Si los APIs tienen una especificación de pureza microbiológica, deberán establecerse y cumplirse limites apropiados para el recuento de microorganismos, y ausencia de microorganismos objetables. Si los APIs tienen una especificación para endotoxinas, deberán establecerse y cumplirse limites apropiados.

11.5.- Los controles de laboratorio deben documentarse en el momento de su ejecución. Toda desviación de los procedimientos descriptos deberá documentarse y explicarse.

11.6.- Todo resultado fuera de especificación (OOS) deberá ser investigado y documentado de acuerdo con un procedimiento. Dicho procedimiento requerirá análisis de datos, evaluación de la existencia de algún problema de relevancia, designación de acciones correctivas, y conclusiones. Todo remuestreo y/o re-evaluación tras un OOS debe realizarse según un procedimiento documentado.

11.7.- Los reactivos y soluciones estándar deben prepararse y rotularse siguiendo procedimientos escritos. deberá establecerse adecuadamente una fecha de expiración para reactivos y soluciones estándar.

11.8.- Para la elaboración de APIs se deberá contar con un estándar de Referencia Primario adecuado, cuya fuente deberá estar documentada. deberán llevarse registros del almacenamiento y el uso de cada estándar de Referencia Primario, de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. Los Estándares de Referencia Primario provistos por una fuente reconocida oficialmente se usan normalmente sin evaluación previa, siempre que se hayan mantenido bajo las condiciones recomendadas por el proveedor.

11.9.- Cuando no se dispone un estándar de Referencia Primario de una fuente reconocida oficialmente, deberá establecerse un "estándar Primario de la casa". Este deberá evaluarse adecuadamente para establecer totalmente su identidad y pureza. Dicha evaluación se documentara apropiadamente.

11.10.- Se deberá preparar, identificar, evaluar, aprobar y almacenar un estándar de Referencia Secundario. La aptitud de cada lote del estándar de Referencia Secundario debe determinarse antes de ser usado por primera vez, comparándolo con el estándar de Referencia Primario. Además, cada lote deberá ser re-evaluado periódicamente según un protocolo escrito.

Evaluación de APIs e Intermediarios

11.11.- Sobre cada lote de APIs e intermediarios se realizaran ensayos de laboratorio adecuados para determinar su cumplimiento con las especificaciones.

11.12.- Para cada APIs se establecerá un perfil de impurezas describiendo las impurezas identificadas o no en un típico lote, producido bajo un proceso de producción controlado especifico. Dicho perfil de impurezas algún dato analítico de identidad (por ejemplo, tiempo de retención), el rango de cada impureza observada, y la clasificación de cada impureza identificada (por ejemplo, orgánica, inorgánica, solvente). Normalmente, el perfil de impurezas es dependiente del proceso de producción y del origen del APIs. El perfil de impurezas no suele ser necesario para APIs de origen vegetal o provenientes de tejidos animales. Las consideraciones biotecnológicas se hallan descriptas en ICH Guideline Q6B.

11.13.- El perfil de impurezas debe ser comparado, a intervalos adecuados, contra los datos históricos, a fin de detectar cambios en el APIs provenientes de modificaciones en la material de partida, en parámetros operativos de los equipos, o en el proceso de producción.

11.14.- Cuando exista una especificación de calidad microbiológica, sobre cada lote de APIs e Intermediarios deberán realizarse los ensayos microbiológicos apropiados.

Validación de Procedimientos analíticos (ver sección 12).

Certificados de Análisis

11.15.- Para cada lote de APIs o intermediarios deberá emitirse un Certificados de Análisis autentico cuando este sea solicitado.

11.16.- El Certificados de Análisis deberá proveer información acerca de nombre del APIs o intermediarios, numero de lote, grado y fecha de liberación cuando estos correspondan. Para APIs o intermediarios que posean fecha de vencimiento, esta debe constar en el Certificado de Análisis y en el rotulo. Para APIs o Intermediarios que posean fecha de reevaluación, esta debe constar en el Certificado de Análisis y/o en el rótulo.

11.17.- El Certificado de Análisis debe incluir cada evaluación desarrollada de acuerdo los requerimientos del cliente, incluyendo los limites de aceptación, y los resultados numéricos obtenidos cuando correspondan.

11.18.- El Certificado de Análisis deberá estar fechado y firmado por personal autorizado del Departamento de Calidad, y en el debe constar el nombre, dirección y teléfono del elaborador original. Cuando el análisis lo haya llevado a cabo un reacondicionador o reprocesador, los datos (nombre, dirección y teléfono) que deberán constar el Certificado de Análisis serán los de este ultimo, y se añadirá además una referencia con el nombre del elaborador original.

11.19.- Si un nuevo Certificado de Análisis fuera emitido por o en nombre de un reacondicionador, reprocesador o agente, el Certificado deberá llevar los datos (nombre, dirección y teléfono) del laboratorio que realizo los análisis. Además deberá incluir una referencia con el nombre del elaborador original, y una copia del Certificado de Análisis original.

Monitoreo de la Estabilidad de APIs

11.20.- Debe diseñarse un Programa documentado de Monitoreo "on-going" a fin de controlar las características de estabilidad de los APIs. Los resultados se utilizaran para confirmar las condiciones apropiadas de almacenamiento, y las fechas de re-evaluación y expiración.

11.21.- Los procedimientos usados en la evaluación de estabilidad deben estar validados y ser indicadores de la estabilidad.

11.22.- Las muestras para evaluación de estabilidad deben almacenarse en envases que simulen o se asemejen a los envases de venta.

11.23.- Normalmente, los primeros tres lotes comerciales de APIs elaborados ingresan al Programa de Monitoreo para confirmar las fechas de re-evaluación y expiración. De cualquier forma, cuando los datos de estudios previos indiquen que el APIs es probablemente estable por al menos dos anos, podrán ingresarse al Programa menos de tres lotes.

11.24.- A partir de entonces, se agregara al Programa al menos un lote de APIs por ano (salvo que no se haya elaborado ninguno) para confirmar los datos de estabilidad.

11.25.- En el caso de productos con vida estable corta, la evaluación debe hacerse mas frecuentemente. Por ejemplo, en el caso de productos biotecnológicos o biológicos cuya vida estable suele ser de un ano o menos, la evaluación debe hacerse mensualmente durante los primeros tres meses, y a partir de ahí, a intervalos de tres meses. Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad del producto no esta comprometida, se podrá considerar la eliminación o modificación de algunos intervalos.

11.26.- Cuando corresponda, las condiciones estables de almacenamiento deberán ser consistentes con la ICH Guideline de estabilidad.

Fechas de Re-evaluación y expiración

11.27.- Cuando un producto se transferirá fuera del control del sistema de control de materiales del elaborador, y se le asigna una fecha de re-evaluación, deberá disponer de la información correspondiente a estabilidad (por ejemplo, fecha de publicación, resultados de la evaluación).

11.28.- La fecha de re-evaluación o expiración deberá estar basada en la evaluación de datos obtenidos de estudios de estabilidad. Es de uso mas común la fecha de re-evaluación que la de expiración.

11.29.- Pueden obtenerse datos preliminares de la fecha de re-evaluación o expiración a partir de lotes a escala piloto si: (1) El método y procedimiento de manufactura del lote piloto simulan el proceso final a utilizarse en la manufactura a escala comercial; y (2)La calidad del producto obtenido es representativa de aquel que se obtendrá a escala comercial.

11.30.- deberá guardarse una muestra representativa que permita desarrollar le re-evaluación cuando corresponda.

Muestras de retención o Reserva

11.31.- La finalidad de la toma de Muestras de retención es permitir potenciales evaluaciones futuras de la calidad de los lotes de APIs o intermediarios. No se utilizaran para futuras evaluaciones de estabilidad.

11.32.- Las Muestras de retención se guardaran, adecuadamente identificadas, hasta un ano posterior a la fecha de expiración establecida por el elaborador, o hasta tres anos posteriores a la fecha de distribución (entre ambos, se tomara el plazo mas largo). Para APIs con fecha de re-evaluación, se tomaran Muestras de retención similares, las cuales se guardaran por tres anos tras la completa distribución por parte del elaborador.

11.33.- Las Muestras de retención deben almacenarse con el mismo sistema de empaque con el que se almacenen los APIs a comercializar, o de alguna forma que lo proteja aun mejor. La cantidad de producto tomado como Muestras de retención deberá ser suficiente como para permitir realizar al menos dos análisis completos según se describan en la monografía de la Farmacopea, o, de no hallarse descriptos, dos análisis completos según las especificaciones.

12.- VALIDACION

Política en validación

12.1.- La política general, intenciones y puntos de vista de la compañía en relación con validación (incluyendo validación de procesos de producción, procedimientos de limpieza, métodos analíticos, controles durante los procesos, sistemas computarizados y personal responsable del diseño, revisión, aprobación y documentación de cada etapa de validación), deberá estar documentada.

12.2.- Los parámetros críticos deberán estar identificados a partir de la fase de desarrollo o de datos históricos, y deberán estar definidos los lineamientos necesarios para que las operaciones sean reproducibles. Esto incluirá:

12.3.- La validación deberá extenderse a aquellas operaciones que son criticas para la calidad y la pureza de los APIs.

Documentación de la validación

12.4.- deberá establecerse un protocolo de validación escrito que especifique como debe llevarse a cabo la validación de cada proceso en particular. Dicho protocolo deberá estar revisado y aprobado por el Departamento de Calidad y por algún otro Departamento designado.

12.5.- EL protocolo de validación deberá especificar los pasos críticos del proceso y los criterios de aceptación, así como el tipo de validación que se llevara a cabo (por ejemplo, Retrospectiva, Prospectiva, Concurrente), y el numero de corridas del proceso.

12.6.- deberá realizarse un reporte de validación que resuma los resultados obtenidos, que comente toda desviación observada y exprese las conclusiones apropiadas, incluyendo las modificaciones recomendadas para corregir las deficiencias existentes.

12.7.- Toda variación del protocolo de validación deberá documentarse con la justificación correspondiente.

Calificación 12.8.- Antes de comenzar con las actividades relacionadas con los procesos de validación, se deberá llevar a cabo la Calificación de los equipos críticos y de los sistemas auxiliares. La Calificación normalmente se lleva a cabo realizando las siguientes actividades, en forma individual o combinada:

Enfoques del Proceso de validación

12.9.- El Proceso de validación es la evidencia documentada de que el proceso, operado según los parámetros establecidos, puede desempeñarse en forma eficiente y reproducible para producir el APIs o intermediarios cumpliendo con las especificaciones y los atributos de calidad predeterminados.

12.10.- Existen tres enfoques para la validación. El enfoque preferido es el Prospectivo, pero hay casos en los que se pueden usar otros enfoques, detallándose estos a continuación.

12.11.- La validación Prospectiva se lleva a cabo normalmente en todos los procesos para APIs según 12.2. La validación Prospectiva sobre un proceso para APIs debe estar finalizada antes de la distribución comercial del producto terminado manufacturado a partir de dicho APIs.

12.12.- La validación Concurrente puede realizase cuando no se dispone de suficientes datos replicados de la producción de distintos lotes de APIs, a causa de la elaboración de un numero limitado de lotes, o de la producción poco frecuente, o de la producción a trabes de un proceso validado diferente. La distribución comercial del producto terminado manufacturado a partir de este APIs podrá realizarse antes de que se concluya la validación Concurrente, basándose en la minuciosa evaluación y monitoreo de los lotes del APIs.

12.13.- La validación Retrospectiva podrá usarse en casos de excepción, para procesos en los que esta bien establecido que no se han detectado cambios significativos en la calidad del APIs cuando en su elaboración hubo alguna variación en la material de partida, los equipamientos, los sistemas, las instalaciones, o el proceso de producción. Este enfoque podrá usarse si se cumple con todos los siguientes ítems:

12.14.- Los lotes sobre los que se realizara una validación Retrospectiva deberán ser representativos de todos los lotes fabricados durante el periodo en estudio (incluyendo los lotes que han quedado fuera de especificación), y el numero de lotes utilizado deberá ser suficiente como para demostrar la consistencia del proceso. Las muestras de retención pueden ser utilizadas para evaluar el proceso en forma retrospectiva.

Programa de validación de Procesos

12.15.- El numero de corridas del proceso necesarias para la validación dependerá de la complejidad del proceso o de la magnitud del cambio en el proceso. Para la validación Prospectiva y la Concurrente, pueden usarse tres lotes sucesivos producidos exitosamente, pero puede haber casos en los que puede necesitarse un numero mayor a causa de la complejidad del proceso. Para la validación Retrospectiva generalmente se analizan los datos de diez a treinta lotes consecutivos, pero podrán analizarse menos si se justifica apropiadamente.

12.16.- Los parámetros críticos del proceso deben controlarse y monitorearse durante los estudios de validación. Los parámetros no relacionados con la calidad no precisan ser incluidos en la validación.

12.17.- La validación debe confirmar que el perfil de impurezas papa cada APIs se encuentra dentro de los limites especificados. El perfil de impurezas debe ser similar o mejor que los datos históricos, cuando corresponda, se lo usara para estudios clínicos y toxicológicos.

Revisión periódica de los Sistemas Validados

12.18.- Los sistemas y los procesos deberán ser evaluados periódicamente para verificar que continúan trabajando en forma validada. Cuando no se verifiquen cambios significativos y se confirme que se esta trabajando en forma consistente y dentro de las especificaciones, no será necesario realizar una revalidación.

Validación de la Limpieza

12.19.- Los procedimientos de limpieza normalmente deben ser validados. Esta validación debe a las situaciones o etapas del proceso donde la contaminación de los materiales representa un gran riesgo para la calidad del APIs. (por ejemplo, al inicio de la producción es importante evaluar la remoción de residuos anteriores).

12.20.- La validación de la limpieza debe reflejar el patrón de uso de los equipos. Si distintos APIs o Intermediarios se elaboran en el mismo equipo y la limpieza de este se realiza de igual forma, se elegirá un producto representativo para la validación de la limpieza. Dicha elección se basara en la solubilidad, la dificultad de la limpieza, y en el calculo del limite de residuos basado en la potencia, la toxicidad, y la estabilidad.

12.21.- El protocolo de validación de limpieza debe describir el equipo a ser limpiado, el procedimiento, los materiales, los niveles aceptables de limpieza, los parámetros a monitorear y los métodos analíticos. también debe indicar el tipo de muestras a tomar y como deben estas ser tomadas y rotuladas.

12.22.- El muestreo debe incluir frotado, enjuagado u otro método adecuado para detectar residuos solubles e insolubles. La técnica debe permitir evaluar cuantitativamente los niveles de los residuos remanentes en las superficies del equipo después de ser limpiado. El muestreo por frotado será impracticable en los casos en que la superficie en contacto con el producto es inaccesible.

12.23.- deberán usarse métodos analíticos validados con sensibilidad como para detectar residuos o contaminantes. deberá establecerse el nivel de recuperación obtenido con ese método. El limite de residuos deberá ser alcanzable, verificable, practico, y basado en el residuo mas retirable. El limite se podrá establecer basándose en la mínima cantidad de APIs con actividad farmacológica, toxicologiíta, o fisiológica conocida.

12.24.- En aquellos procesos en los que el APIs posee limites microbiológicos o de endotoxinas, los estudios de limpieza o sanitizacion de los equipos deben apuntar a dichas contaminaciones.

12.25.- Tras la validación, los procedimientos de limpieza deben ser monitoreados cada intervalos adecuados a fin de asegurar que se están realizando eficientemente. La limpieza de los equipos puede verificarse por ensayos analíticos y por reexaminación visual, cuando sea posible.

Validación de métodos analíticos

12.26.- Los métodos analíticos deberán ser validados a menos que la técnica empleada este incluida en la Farmacopea o en algún otro estándar de Referencia reconocido. No obstante, la aptitud de todos los métodos de evaluación usados debe ser verificada y documentada bajo las condiciones de uso actuales.

12.27.- Los métodos analíticos deberán ser validados considerando las características incluidas en la ICH Guideline acerca de validación de métodos analíticos. El grado de validación desarrollado deberá reflejar el propósito del análisis y la etapa del proceso de producción del APIs.

12.28.- Debe considerarse que los equipos estén adecuadamente calificados antes de comenzar con la validación de los métodos analíticos.

12.29.- deberán llevarse registros completos de toda modificación hecha sobre un método analítico validado. Dichos registros deberán incluirla causa de la modificación y los datos adecuados para verificar que la modificación genera resultados que son certeros y confiables.

13.- CONTROL DE CAMBIOS

13.1.- deberá establecerse un sistema formal de control de cambios para evaluar todo cambio que pueda afectar la producción y el control de un API o intermediario.

13.2.- deberán existir procedimientos escritos para la identificación, documentación, revisión y aprobación de cambios en las materias primas, en las especificaciones, en los métodos analíticos, en las instalaciones, en los sistemas soportes, en los equipos (incluyendo el hardware), en las etapas del procesos, en el empaque y rotulado, y en el software.

13.3.- Toda propuesta acerca de cambios relevantes en las GMP debe ser esbozada, revisado y aprobado por la unidad organizacional adecuada, y además será revisado y aprobado por el Departamento de Calidad.

13.4.- Se deberá evaluar el impacto potencial del cambio propuesto sobre la calidad del API o el intermediario. Para determinar el nivel de evaluación, validación y documentación necesarios para justificar el cambio en un proceso validado, puede ser de ayuda un procedimiento de clasificación. Los cambios pueden clasificarse (por ejemplo, menor o mayor) dependiendo de la naturaleza y la extensión de los cambios, y de los efectos que esos cambios pueden causar en el proceso. Las evaluaciones y estudios validados adicionales necesarios para justificar el cambio se determinaran según juicio científico.

13.5.- Cuando se implementen los cambios aprobados se tomaran medidas para asegurarse de que todos los documentos afectados por el cambio fueron revisados.

13.6.- Tras la implementación del cambio deberá realizarse una evaluación sobre los primeros lotes producidos.

13.7.- En el caso de cambios críticos deberá evaluarse el impacto potencial sobre las fechas de reevaluación y expiración establecidas. De ser necesario se tomaran muestras del APIs o I producido bajo el proceso ya modificado las cuales podrán ingresar en un programa de estudio de estabilidad acelerado y/o ser agregados al programa de monitoreo de estabilidad.

13.8.- Los elaboradores de la forma de dosificación corriente deben ser notificados de los cambios en los procesos de producción y de control que puedan impactar en la calidad del APIs.

14.- RECHAZO Y REUTILIZACION DE MATERIALES

Rechazo

14.1.- Los APIs e intermediarios que no cumplieran con las especificaciones deberán ser apropiadamente identificados y puestos en cuarentena. Dichos productos podrán ser reprocesados o reelaborados según se describe a continuación. El destino final de los productos rechazados deberá ser documentado.

Reprocesamiento

14.2.- Normalmente se considera como aceptable la reinserción dentro del proceso de un API o intermediario (incluyendo los que no cumplen con las especificaciones) y su reprocesamiento por medio de la repetición de un paso de recristalizacion u otro paso físico o químico (por ejemplo, destilación, filtración, cromatografía, molienda). Sin embargo, si dicho reprocesamiento se usa en la mayoría de los lotes, el proceso deberá incluirse dentro del proceso estándar de elaboración.

14.3.- La continuación de una etapa que se hallaba en curso tras un control en proceso que mostró que esta etapa se hallaba incompleta se considerara como parte del proceso normal y no como un reprocesamiento.

14.4.- La reinserción dentro del proceso de una materia que no reacciono y la repetición de la reacción química se considerara como un reprocesamiento a menos que sea parte del proceso establecido. Dicho reprocesamiento deberá estar precedido por una evaluación cuidadosa a fin de asegurar que la calidad del API o intermediario no se vera modificada por la posible formación de productos relacionados o sustancias que han reaccionado en exceso.

Re-elaboración

14.5.- Antes de tomar la decisión de reelaborar un lote que no cumple con las especificaciones deberá realizarse una investigación acerca de la razón por la cual se dio dicho incumplimiento.

14.6.- Los lotes que han sido re-elaborados deberán ser adecuadamente evaluados y documentados a fin de verificar que su calidad es equivalente a la de los lotes elaborados normalmente. Para los procesos de re-elaboración suele ser adecuada una validación Concurrente. deberá escribirse un protocolo que defina el procedimiento de re-elaboración, que lo describa y especifique los resultados esperados. Si solo es un lote el que debió ser reelaborado, será suficiente con escribir un reporte, y la liberación se autorizara una vez que el lote se evalúe como aceptable.

14.7.- Debe contarse con un perfil de impurezas que permita comparar el lote re-elaborado con los lotes obtenidos por el proceso establecido. Cuando los métodos analíticos no sean adecuados para caracterizar le lote re-elaborado, deberán usarse métodos adicionales. recuperación de Materiales y Solventes.

14.8.- La recuperación de reactivos, de APIs o los intermediarios (por ejemplo, de una solución madre o de un filtrado) se considera aceptable siempre que existan procedimientos aprobados y que los productos recuperados cumplan con las especificaciones adecuadas para lo que se los va a utilizar.

14.9.- Los solventes pueden recuperarse y ser usados en los mismos procesos o en procesos diferentes, siempre que, antes de ser usados o mezclados con otros solventes aprobados, se realicen controles sobre los procedimientos de recuperación que aseguren que los solventes cumple con los estándares adecuados.

14.10.- Los reactivos o solventes frescos y recuperados podrán ser mezclados si el control apropiado indica que cumple con los requisitos para lo que se los utilizará.

14.11.- El uso de materiales recuperados deberá estar adecuadamente documentado.

Devoluciones

14.12.- Los APIs o intermediarios que se devolverán deberán ser apropiadamente identificados y puestos en cuarentena.

14.13.- Si las condiciones en las que los productos a devolver han sido almacenados o transportados, antes o durante su retorno, generan dudas acerca de su calidad, dichos productos deberán ser reprocesados reelaborados o destruidos según corresponda.

14.14.- deberán llevarse registros de los APIs o Intermediarios devueltos. Por cada devolución, la documentación deberá incluir:

Reclamos y Retiro del Mercado

14.15.- Todo reclamo relacionado con la calidad, ya sea oral o escrito, deberá ser registrado e investigado según un procedimiento escrito.

14.16.- El registro de un reclamo debe incluir:

14.17.- Se llevaran registros de los reclamos que permitirán analizar tendencias, frecuencias relacionadas con el producto, y severidad; a fin de tomar medidas correctivas inmediatas de ser necesario.

14.18.- deberán existir procedimientos escritos que definan bajo que circunstancias se considerara realizar un Retiro del mercado.

14.19.- El procedimiento del Retiro del mercado debe designar quien será responsable de evaluar la información, como se iniciara el Retiro del mercado, quien debe ser informado acerca del Retiro del mercado, y como se tratara el material recuperado.

14.20.- Ante una situación grave o de potencial riesgo de vida, las autoridades locales, nacionales o internacionales deberán ser informadas y se les solicitara consejo al respecto.

15.- ELABORADORES CONTRATADOS (INCLUYENDO LABORATORIOS)

15.1.- Todos los elaboradores contratados deben cumplir con las normas BPF definidas en esta guía. Debe tenerse especial consideración acerca de la prevención de contaminaciones cruzadas y el seguimiento de la trazabilidad.

15.2.- Los elaboradores contratados deben ser evaluados por el contratante acerca del cumplimiento de las BPF en las operaciones especificas que se llevan a cabo en le sitio contratado.

15.3.- Debe existir un contrato escrito y aprobado o acuerdo formal entre contratante y contratado que defina en detalle las responsabilidades de cada parte acerca de las BPF.

15.4.- El contrato debe permitir que el contratante audite las instalaciones del contratado en relación con el cumplimiento de las BPF.

15.5.- Cuando se autoriza la existencia de un subcontratado, el contratado no debe confiarle a aquel mas de la tercera parte del trabajo que se le confió, sin la evaluación y aprobación del contratante.

15.6.- deberán llevarse registros del elaborador o el laboratorio en el sitio en el que se desarrollan las actividades, y estos deberán estar siempre disponibles para ser consultados.

15.7.- No se podrá realizar ningún cambio en los procesos, equipamientos, métodos de evaluación, especificaciones, u otros requerimientos contractuales sin la aprobación previa del contratante.

16.- AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, Y REACONDICIONADORES.

Aplicación

16.1.- Esta sección se aplicara a toda parte distinta del elaborador original, que pueda comercializar y/o poseer, reenvasar, rerotular, manipular, distribuir o almacenar APIs o Intermediarios.

16.2.- Todos los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán cumplir con las normas BPF según se describe en esta guía.

16.3.- Trazabilidad de los APIs e Intermediarios Distribuidos.

16.4.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán mantener una completa trazabilidad de los productos que distribuyen. Esta documentación deberá hallarse siempre disponible, y deberá incluir:

Gerencia de Calidad

16.5.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán establecer, documentar e implementar un sistema efectivo de gerenciamiento de la calidad, según se especifica en la sección 2.

Reempaque, Rerotulado y Posesión de APIs e Intermediarios

16.6.- El reempaque, rerotulado y posesión de APIs e Intermediarios debe llevarse acabo bajo las adecuadas normas BPF, según consta en esta guía, a fin de evitar confusiones o perdidas de la pureza o la identidad de APIs e Intermediarios.

16.7.- El reempaque debe realizarse bajo las adecuadas condiciones ambientales a fin de evitar contaminaciones comunes o cruzadas.

Estabilidad

16.8.- Si un API o Intermediario es reempacado en un tipo de envase diferente del usado por el elaborador original, deberán realizarse estudios que verifiquen las fecha de re-evaluación o expiración asignada.

Transferencia de información

16.9.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán transferir al cliente toda la información regulatoria o relacionada con la calidad del producto recibida del elaborador o un intermediario, así como del cliente al elaborador o intermediario.

16.10.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores que provean APIs o Intermediarios a un cliente, deberán informarle el nombre y el numero de lote del producto provisto.

16.11.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores también deberán informar la identidad del elaborador original a las autoridades regulatorias cuando así lo requieran. El elaborador original puede responder ante las autoridades regulatorias en forma directa o a trabes de agentes autorizados por el elaborador, dependiendo de la relación entre el elaborador y dichos agentes.

16.12.- deberá cumplirse con la guía especifica para Certificados de Análisis incluida en la sección "Certificados de análisis".

Manejo de Reclamos y Retiros del mercado

16.13.- Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán llevar registros de los reclamos y Retiro del mercado según se especifica en la sección 15. 16.14 Si la situación lo justifica, los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán evaluar el reclamo a fin de determinar alguna posible acción a iniciar ya sea hacia otros clientes que pudieran haber recibido el mismo APIs, o hacia las autoridades regulatorias, o ambos. La investigación sobre la causa del reclamo será llevada a cabo y documentada por la parte que corresponda.

16.15.- Cuando se transfiere un reclamo al elaborador original, el registro que llevan los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberá incluir la respuesta recibida por parte el elaborador, así como la fecha y la información provista.

Manejo de las Devoluciones

16.16.- Las devoluciones deberán manejarse como se detalla en la sección 14 "Devoluciones". Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, y reacondicionadores deberán llevar registro documentado de las devoluciones de APIs e Intermediarios.

17.- GENERALIDADES

Introducción

17.1.- Esta sección apunta a los controles específicos a realizarse sobre APIs o Intermediarios elaborados por cultivo celular o fermentación, utilizando organismos naturales o recombinantes, lo cual no ha sido adecuadamente cubierto en secciones anteriores. No pretende ser tomada como una sección aislada, en general las normas BPF de las secciones previas son aplicables en esta también. Nótese que los principios fermentativos de los procesos "clásicos" para producción de moléculas pequeñas y de los procesos que utilizan organismos recombinantes o no recombinantes para producción de proteínas y/o polipéptidos, son los mismos. Sin embargo, el grado de control será diferente, y esta sección apuntara a esas diferencias. En general el grado de control sobre procesos biotecnológicos usados para obtener proteínas o polipéptidos es mayor que sobre fermentaciones clásicas.

17.2.- El termino "procesos biotecnológicos" se refiere al uso de células u organismos que han sido generados o modificados utilizando técnicas de ADN recombinante, o hibridomas u otra técnica para producir APIs. Los APIs producidos por procesos biotecnológicos normalmente consisten en sustancias de alto peso molecular, como proteínas y polipéptidos, para los cuales se da la guía especifica en esta sección. Ciertos APIs de bajo peso molecular como antibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos pueden también producirse por tecnología de ADN recombinante. El nivel de control para estos productos es similar al aplicado sobre fermentaciones clásicas.

17.3.- El termino "fermentaciones clásicas" se refiere a procesos que utilizan microorganismos tal como existen en la naturaleza y/o modificados por métodos convencionales (por ejemplo, irradiación o mutagenesis dirigida) para producir APIs. Estos APIs normalmente son de bajo peso molecular como antibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos.

17.4.- La producción de APIs o Intermediarios a partir de cultivos celulares o fermentación involucra procesos biológicos tal como el cultivo de las células y la extracción o la purificación de material a partir de los organismos vivos. Nótese que puede ser que involucre otros pasos adicionales que forman parte del proceso de elaboración, como modificaciones fisicoquímicas. Los materiales de partida usados (medios de cultivo, buffers) pueden ser una fuente potencial de contaminantes biológicos. Dependiendo de la fuente, del método de preparación y del uso que se le dará al APIs o Intermediario, puede ser necesario realizar controles de carga biológica, contaminación viral y/o endotoxinas durante la elaboración, y monitorear el proceso en las etapas apropiadas.

17.5.- deberán establecerse controles adecuados en todas las etapas de elaboración a fin de asegurar la calidad del APIs o Intermediario. Mientras que esta guía se aplica al proceso a partir del paso de cultivo o fermentación, los pasos previos (como el desarrollo del banco celular) deberán llevarse a cabo bajo los apropiados controles del proceso. Esta guía tendrá aplicación a partir del momento en que un vial de células es retirado del banco celular para ser usado en elaboración.

17.6.- deberán realizarse controles ambientales y del equipamiento a fin de minimizar todo riesgo de contaminación. El criterio de aceptación para la calidad del medio ambiente y la frecuencia de su monitoreo dependerá de la etapa de producción y de las condiciones en que se lleva a cabo (Sistema cerrado, abierto o contenido).

17.7.- En general, los controles del proceso deben tener en cuenta:

17.8.- Cuando sea apropiado, deberá demostrarse la remoción de componentes del medio, proteínas de la célula huésped, impurezas relacionadas con el proceso o con el producto, y otros contaminantes.

Mantenimiento del Banco Celular y Registros

17.9.- El acceso al banco celular deberá limitarse a personal autorizado.

17.10.- El banco celular deberá mantenerse bajo condiciones de almacenamiento designadas para mantener la viabilidad y evitar la contaminación.

17.11.- Deben llevarse registros del uso de los viales del banco celular y de las condiciones de almacenamiento.

17.12.- Cuando corresponda, el banco celular deberá ser periódicamente monitoreado a fin de determinar su aptitud para su uso.

17.13.- Para una mas completa discusión acerca del banco celular ver la ICH Guideline Q5A (Calidad de Productos biotecnológicos).

Cultivo Celular y fermentación

17.14.- Cuando sea necesaria la adición aséptica de sustratos celulares, medio de cultivo, buffers o gases, deberá usarse de ser posible un Sistema contenido o cerrado. Si la inoculación inicial o transferencias o adiciones posteriores se realizan en recipientes abiertos, deberán existir procedimientos y controles a fin de minimizar el riesgo de contaminación.

17.15.- Cuando la calidad del APIs puede afectarse por contaminación microbiana, la manipulación con recipientes abiertos deberá realizarse en un flujo laminar u otro ambiente controlado similar.

17.16.- El personal deberá estar vestido adecuadamente, y tomara precauciones especiales en el manipuleo de los cultivos.

17.17.- Se deberán monitorear los parámetros operativos críticos (temperatura, pH, velocidad de agitación, adición de gases, presión) a fin de asegurar la consistencia con el proceso establecido. Otros parámetros a monitorear cuando correspondan serán: crecimiento celular, viabilidad y productividad. Los parámetros críticos podrán variar de un proceso a otro, y para la fermentación clásica ciertos parámetros pueden no necesitar monitoreo (como viabilidad celular).

17.18.- El equipamiento para cultivo celular deberá ser limpiado y esterilizado después de cada uso. El equipamiento para fermentación, cuando sea apropiado deberá ser limpiado y sanitizado o esterilizado.

17.19.- Cuando sea apropiado, el medio de cultivo deberá ser esterilizado antes de ser usado, a fin de proteger la calidad del APIs.

17.20.- deberán existir procedimientos adecuados a fin de detectar contaminaciones, y establecer las acciones a tomar en dicho caso. deberá incluir procedimientos para determinar el impacto de la contaminación sobre el producto, y para descontaminar el equipo y retornar a las condiciones de uso para lotes sucesivos. Los microorganismos extraños detectados durante la fermentación deberán ser identificados, y evaluado su efecto sobre la calidad del producto. El resultado de esta evaluación se tendrá en consideración para decidir el destino del producto elaborado.

17.21.- Deberán llevarse registros de los eventos de contaminación.

17.22.- Los equipamientos multiproductos (que se utilizan en varias elaboraciones distintas) deberán sufrir evaluaciones adicionales tras la limpieza realizada para cambiar de producto, a fin de minimizar el riesgo de contaminación cruzada.

Extracción, Aislamiento y purificación

17.23.- Los pasos de extracción, ya sean para la remoción de células o componentes celulares, como para la recolección de componentes celulares tras la disrupción celular, debe llevarse a cabo en equipos y áreas designadas a fin de minimizar el riesgo de contaminación.

17.24.- Los procedimientos de extracción y purificación que remueven o inactivan el microorganismo productor, o desechos celulares, o componentes del medio de cultivo deben ser adecuados de forma de asegurar el mantenimiento de la calidad del APIs o Intermediario elaborado.

17.25.- Todos los equipamientos deberán ser adecuadamente limpiados y sanitizados después de su uso. Sin embargo podrán elaborarse varios lotes sucesivos sin limpiar entre ellos si se demuestra que esto no compromete la calidad del APIs.

17.26.- Si se están utilizando Sistemas abiertos, la purificación deberá realizarse bajo condiciones ambientales apropiadas a fin de preservar la calidad del producto.

17.27.- Si se utilizan equipamientos multiproductos puede ser necesario implementar controles adicionales.

Etapas de remoción o inactivación Viral

17.28.- Para mayor información ver la ICH Guideline Q5A (Calidad de Productos biotecnológicos).

17.29.- Las etapas de remoción o inactivación viral son pasos críticos en algunos procesos y deben llevarse a cabo dentro de sus parámetros validados.

17.30.- Cebaran tomarse las precauciones pertinentes para prevenir la contaminación viral desde los pasos previos a la remoción/inactivación hacia los pasos posteriores. Por ese motivo, los procesos en Sistemas abiertos deberán realizarse en áreas separadas y tener diferentes unidades de ventilación o acondicionamiento del aire.

17.31.- No es común que se utilice el mismo equipo en diferentes pasos de la purificación, sin embargo si esto ocurriera, dicho equipo deberá ser adecuadamente limpiado y sanitizado antes de su reutilización. deberán tomarse las precauciones apropiadas para prevenir potenciales transferencias de virus desde pasos previos.

18.- APIS PARA USO EN ENSAYOS CLINICOS

Generalidades

18.1.- No todos los controles de las secciones previas de esta guía son adecuados para la manufactura de un nuevo APIs que se usara en investigación durante su desarrollo.

18.2.- Los controles usados en la fabricación de APIs para usar en ensayos clínicos deberán ser consistentes con la etapa de desarrollo del producto droga que incorporara al API. Los procedimientos de proceso y testeo deberán ser flexibles para facilitar cambios a medida que aumenta el conocimiento del proceso y del testeo clínico de un producto droga progresando desde las etapas pre-clínicas hasta las etapas clínicas. Cuando el desarrollo de la droga alcanza la etapa en la que el APIs es producido para usarlo en productos drogas destinado a ensayos clínicos, los fabricantes deberán asegurar que los APIs son manufacturados en instalaciones aptas, utilizando procedimientos apropiados de producción y de control para asegurar la calidad del APIs.

Calidad

18.3.- Se deberán aplicar conceptos apropiados de BPF en la manufactura de APIs para uso en ensayos clínicos con un mecanismo adecuado de aprobación para cada lote.

18.4.- Una unidad de calidad independiente de la producción deberá establecerse para la aprobación o rechazo de cada lote de APIs para usar en los ensayos clínicos.

18.5.- Alguna de las funciones de testeo comúnmente llevadas a cabo por la o las unidades de calidad puede ser realizada dentro de otras unidades organizacionales.

18.6.- Las mediciones de calidad deberían incluir un sistema para teste de materias primas, materiales de empaque, intermediarios, y API.

18.7.- Todos los problemas de procesamiento y calidad deberán ser evaluados.

18.8.- El etiquetado de APIs destinados al uso en ensayos clínicos deberá ser adecuadamente controlado y se deberá identificar el material como destinado a uso en investigación.

Equipamiento y Facilidades

18.9.- Durante todas las fases del desarrollo clínico, incluyendo el uso de instalaciones de pequeña escala o laboratorios para fabricar lotes de APIs para utilizar en ensayos clínicos, los procedimientos deberán realizarse asegurando que el equipo es calibrado, limpio y adecuado para el uso proyectado.

18.10.- Los procedimientos para el uso de instalaciones deberán asegurar que los materiales son manipulados de forma que minimice el riesgo de contaminación y de contaminación cruzada.

Control de Materiales de Partida

18.11.- Los materiales de partida utilizados en la producción de APIs para uso en ensayos clínicos deberán ser evaluados, o recibidos ya con análisis del proveedor y sujetos a testeo de identidad. Cuando un material es considerado riesgoso, el análisis del proveedor debería ser suficiente.

18.12.- En algunas instancias, la aptitud de la materia prima puede ser determinada antes de su uso, basándose en la aceptabilidad de reacciones en pequeña escala (ej. testeo de uso) mas que sobre testeo analítico solamente.

Producción

18.13.- La producción de APIs para uso en ensayos clínicos deberá ser documentada en los libros de laboratorio, registros de lotes, o por otro medio apropiado. Estos documentos deberán incluir información sobre el uso de los materiales de producción, equipamiento, proceso, y observaciones científicas.

18.14.- Los rendimientos esperados pueden ser mas variables y menos definidos que los rendimientos esperados utilizados en los procesos comerciales. No se prevén investigaciones sobre las variaciones de rendimiento.

Validación

18.15.- Un proceso de validación para la producción de APIs a ser utilizados en ensayos clínicos es normalmente inapropiado cuando se produce un solo lote de APIs o cuando el cambio del proceso durante el desarrollo del APIs hace difícil o inexacta la replicación de un lote. La combinación de controles, calibración, y donde sea apropiado, un equipo calificado, aseguran la calidad del APIs durante esta fase del desarrollo.

18.16.- Los procesos de validación deberán ser conducidos de acuerdo con la sección 12 como cuando los lotes son producidos para uso comercial, aun cuando tales lotes sean producidos en pequeña escala o escala piloto.

Cambios

18.17.- Son previsibles los cambios durante el desarrollo, en la medida en que se gana conocimiento y la escala de producción aumenta. Cada cambio en la producción, especificaciones o procedimientos de testeo deberá ser registrado adecuadamente. Controles de Laboratorio.

18.18.- En tanto los métodos analíticos destinados a evaluar un lote de APIs para ensayos clínicos no puedan aun ser validados, deberán ser científicamente aptos.

18.19.- Debe establecerse un sistema para guardar muestras de retención de todos los lotes. Este sistema debe asegurar que una cantidad suficiente de cada muestra de retención queda durante una lapso apropiado después de la aprobación, terminación o discontinuación de un producto.

18.20.- La fecha de vencimiento y re-evaluación tal como se define en la sección "Fechas de reevaluación y expiración" es pertinente para los APIs ya existentes utilizados en ensayos clínicos. Para APIs nuevos, la sección "Fechas de re-evaluación y expiración" normalmente no se aplicara en las etapas iniciales de los ensayos clínicos.

Documentación

18.21.- Debe ponerse en practica un sistema para asegurar que se documenta y esta disponible la información obtenida durante el desarrollo y la manufactura de los APIs a utilizar en ensayos clínicos.

18.22.- Se debe documentar apropiadamente el desarrollo e implementación de los métodos analíticos utilizados para respaldar la liberación de un lote de APIs para ser utilizado en ensayos clínicos.

18.23.- deberá utilizarse un sistema para resguardar los registros de producción y control y la documentación. El sistema deberá asegurar que se resguarden los registros y documentos durante un tiempo suficientemente largo después de la aprobación, terminación o discontinuidad de un producto.


GLOSARIO

APIs (Ingrediente farmacológico activo) = Sustancia Droga
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinada a ser usada en la manufactura de un producto medicinal y que, cuando es utilizada en la producción de una droga, se transforma en ingrediente activo del producto droga. Tales sustancias están destinadas a proveer actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnostico, cura, alivio, tratamiento, o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y función del cuerpo.

Auxiliares de proceso
Materiales, excluyendo solventes, utilizados como ayuda en la manufactura de un intermediario o API, que no participan en si mismos en una reacción química o biológica (ej. ayuda de filtrado, carbón activado, etc.).

Calibración
La demostración que produce un instrumento o dispositivo particular, dentro de limites específicos, por comparación con aquellos producidos por un estándar de Referencia o sustancia detectable, a trabes de un rango apropiado de mediciones.

Calificación o aptitud
acción de probar y documentar que los equipos y sistemas auxiliares están instalados adecuadamente, trabajan correctamente, y efectivamente conducen a los resultados esperados. La calificación o aptitud es parte de la validación, pero las etapas individuales de aptitud por si solas no constituyen un proceso de validación.

Carga biológica
El nivel y tipo (sea objetable o no) de microorganismos que pueden estar presentes en las materias primas, materiales de partida APIs, intermediarios o APIs. La carga biológica puede no ser considerada contaminación a menos que los niveles hayan excedido o se hayan detectado organismos objetables definidos.

Contaminación
La introducción indeseada de impurezas de naturaleza química o microbiológica, o de una sustancia extraña, dentro de un material de partida, intermediario, o APIs durante la producción, muestreo, embalaje o re embalaje, almacenamiento o transporte.

Contaminación cruzada
contaminación de un material o producto con otro material o producto.

Control de calidad (QC)
Evaluar o testear que se cumplan las especificaciones.

Control del proceso
Chequeos realizados durante la producción, a fin de monitorear y, en caso de necesitarlo, ajustar el proceso y/o asegurar que el intermediario o APIs concuerda con las especificaciones.

Criterio de aceptación
Limites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de testeo.

Critico
Describe un paso del proceso, la condición del proceso, los requerimientos de testeo u otro parámetro relevante o punto que debe ser controlado, dentro de un criterio predeterminado, para asegurar que el APIs cumple con la especificación.

Cuarentena
Estado de materiales aislados físicamente o por otros medios efectivos, con decisión pendiente acerca de su aprobación o rechazo subsiguiente.

Departamento de calidad
Una unidad organizacional independiente de la producción, que cumple las responsabilidades de la garantía de calidad y del Control de calidad. Puede darse en forma separada en unidades de QA y de QC o reunidos en un solo individuo o grupo, dependiendo del tamaño y la estructura de la organización.

Desvío
Alejamiento de una instrucción aprobada o estándar establecido.

Elaboración
Todas las operaciones de recepción de materiales, producción, empaque, reempaque, rotulado, rerrotulado, control de calidad, despacho, almacenaje y distribución de los APIs y sus controles asociados.

Elaborador contratado
Un elaborador que realiza algún aspecto de la manufactura para el elaborador original.

Especificación
Una lista de pruebas referidas a los procedimientos analíticos, y de criterios adecuados de aceptación que son limites numéricos, rangos, u otro criterio para el test que se describe. Establece un conjunto de criterios con los cuales el material debe cumplir para ser considerado aceptable para su uso propuesto.
"Conforme a la especificación" significa que el material, al ser testeado de acuerdo con los procedimientos analíticos listados, concuerda con los criterios establecidos de aceptación.

Estándar de referencia primario
Substancia que ha sido probada como material autentico por un extenso juego de ensayos analíticos, siendo en consecuencia de alta pureza.

Este estándar puede ser:

  1. Obtenido de una fuente oficialmente reconocida,
  2. Preparado por síntesis independiente,
  3. Obtenido de material de producción de alta calidad, existente, o
  4. Preparado por purificación adicional de material de producción existente.
Estándar de referencia secundario
Substancia de calidad y pureza establecidas, demostradas por comparación de un estándar de referencia primario, utilizada como estándar de referencia para análisis de laboratorio de rutina.

Fecha de expiración
La fecha colocada en el contenedor/etiqueta de un API, designando el tiempo durante el cual el APIs es supuesto que el producto permanecerá dentro de las especificaciones de su vida útil, si es almacenado en las condiciones requeridas, y después de la cual no debería ser usada.

Fecha de re-evaluación
La fecha en la que el material debería ser reexaminado para asegurar que permanece apto para su uso.

Firma (firmado)
Ver definición posterior de firmado.

Firmado
El registro del individuo que llevo a cabo una acción particular o revisión. Este registro puede ser con iniciales, firma completa a mano, sello personal, o firma electrónica asegurada y autenticada.

Garantía de calidad (QA)
La suma total de las disposiciones organizadas hechas con el objeto de asegurar que todos los APIs son de la calidad requerida para el uso que están destinados y que los sistemas de calidad son constantes y mantenidos.

Impureza
Todo componente presente en el intermediario o API, que no sea la entidad deseada.

Intermediario
El material producido durante las etapas del proceso de un APIs que experimenta cambios moleculares adicionales antes de que se transforme en API. Los intermediarios pueden o no estar aislados (Nota: esta guía solo se refiere a aquellos intermediarios producidos después del punto en que la compañía ha definido como punto en el que comienza la producción del APIs).

Líquidos madre
El liquido residual que resta luego de los procesos de cristalización o aislamiento. Un liquido madre puede contener materiales no reactivos, intermediarios, niveles del API y/o impurezas. Puede ser utilizado para un proceso adicional.

Lote
Una cantidad especifica de material producido en un proceso o serie de procesos de forma que se espera que sea homogéneo dentro de limites especificados. En el caso de producción continua, un lote puede corresponder a una fracción definida de la producción. El tamaño del lote puede ser definido ya sea por una cantidad fija o por la suma producida en un intervalo fijo de tiempo.

Material
Termino general utilizado para denotar materiales de partida (materiales iniciales, reactivos, solventes) auxiliares del proceso, intermediarios, APIs y materiales de embalaje y etiquetado.

Material de embalaje
Todo material destinado a proteger un intermediario o APIs durante el almacenaje o transporte.

Material de inicio API
Una materia prima, intermedia o un APIs que es utilizada en la producción de otro APIs y que es incorporada como fragmento estructural significativo dentro de la estructura del APIs. Un material de inicio APIs puede ser un articulo comercial, un material comprado a uno o mas proveedores bajo contrato o acuerdo marcial, o producido domésticamente. Los materiales de inicio APIs son definidos normalmente por sus propiedades y estructura química.

Materia prima
Termino general utilizado para denotar materiales de inicio, reactivos y solventes destinados a ser utilizados en la producción de intermediarios o de APIs. Número de Lote Una combinación única de números, letras, y/o símbolos que identifica un lote y por el cual puede ser determinado el historial de la producción y distribución.

Perfil de impureza
Una descripción de las impurezas identificadas y no identificadas, presentes en el APIs.

Procedimiento
descripción documentada de las operaciones a desarrollar, las precauciones que se deben tomar y las medidas a aplicar directa o indirectamente, relacionadas con la manufactura de un intermediario o APIs.

Producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de un APIs desde la recepción de los materiales a lo largo de todo el proceso y hasta el acondicionamiento.

Producto droga (medicinal)
La formula de dosificación ya en el envase final inmediato, destinado al mercado (referencia Q1A).

Protocolo de validación
Un plan escrito mencionando como debe ser conducida la validación y que define el criterio de aceptación.
Por ejemplo, el protocolo para un proceso de manufactura identifica el equipo de procesamiento, los rangos críticos de parámetros de proceso y de operación, características del producto, muestras, datos del test que deben recogerse, numero de corridas de validación, y resultados aceptables del testeo.

Reelaboracion
Someter a un intermediario o API que no conforma los Estándares o especificaciones a uno o mas pasos del proceso, difiriendo del proceso de manufactura establecido, para obtener un intermediario o APIs de calidad aceptable (ej. recristalizacion con diferente solvente).

Rendimiento esperado
La cantidad de material o el porcentaje de rendimiento teóricamente esperado, en una fase apropiada de producción basado en escalas piloto de laboratorio previas, o en datos de fabricación.

Rendimiento teórico
La cantidad que debería ser producida en una fase apropiada de producción, basada en la cantidad de material utilizado, y en la ausencia de toda perdida o error en la producción actual.

Reprocesamiento
Introducción de un intermediario o APIs, incluso uno que no conforme los Estándares o especificaciones, nuevamente en el proceso y repitiendo un paso de cristalización u otro paso de manipulación química o física (Ej.: destilación, filtración, cromatografía, molienda) que sean parte del proceso establecido de manufactura.
A la continuación de un paso del proceso después de que el testeo de control del proceso haya demostrado que la etapa esta incompleta, se la considerara parte de un proceso normal, y no un Reprocesamiento.

Sistema computarizado
Un grupo de componentes de hardware y su software asociado, diseñados y organizados para cumplir una función especifica o grupo de funciones.

Solvente
Liquido orgánico o inorgánico utilizado como vehiculo para la preparación de soluciones o suspensiones en la manufactura de un intermediario o API.

Sustancia droga
Ver APIs (o sustancia droga).

Validación
Programa documentado que suministra un alto grado de seguridad de que un proceso especifico, método, o sistema producirán consistentemente un resultado que conformara con un criterio predeterminado de aceptación.





   
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