LEGISLACIÓN - ANEXO IV - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 - Estándares para ensayos físico - químicos.

Producir conocimiento sobre nuestras plantas, es lo que les dará su verdadero valor.

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ANEXO IV - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT N 4844/2005).

ESTÁNDARES PARA ENSAYOS FÍSICO - QUÍMICOS

1.- CONSIDERACIONES GENERALES

Las Sustancias de Referencia y los Estándares necesarios para la implementación de los diversos métodos analíticos que figuran en las monografías, contribuyen a resguardar la calidad de los resultados obtenidos. La ausencia de dichas referencias de materias primas codificadas o no codificadas, sustancias relacionadas e impurezas, dificulta las posibilidades analíticas correspondientes. La preparación de Estándares Secundarios y Estándares de Trabajo por parte de los usuarios, tiende a resolver la carencia de los mencionados materiales, haciéndose necesario en estos casos, establecer criterios que permitan garantizar la confiabilidad de los mismos. De igual manera contribuirán adecuados lineamientos que abarquen el acondicionamiento, fraccionamiento, conservación, manipuleo y reanalisis de dichos materiales.

2.- ESTANDARES SECUNDARIOS DE MATERIAS PRIMAS Y DE TRABAJO DE:

MATERIAS PRIMAS.

2.1.- De sustancias codificadas en "Farmacopea Argentina" y/o en alguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas". (Estándares Secundarios)

2.1.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA

La materia prima tendrá los siguientes orígenes alternativos:

  1. Elaboradores o proveedores de la sustancia.
  2. Síntesis propia realizada en el país.
  3. Lotes de materia prima purificada, adquiridos para la elaboración de productos.
  4. Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos.

2.1.2.- ANALISIS A REALIZAR.

Estos "Estándares Secundarios" serán traceables a una "Sustancia de Referencia" proveniente de la "Farmacopea Argentina" o de alguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas"

Los análisis a realizar sobre la materia prima serán los incluidos en la monografía de la Farmacopea de la cual provenga la Sustancia de Referencia a utilizar.

Se realizarán no menos de cuatro ensayos / determinaciones independientes de cada uno de los métodos cuyos resultados sean cuantificables (punto de fusión, contenido de agua o perdida por secado, absortividad especifica, impurezas comunes e impurezas quirales, poder rotatorio, valoración volumétrica, valoración por cromatografía liquida de alta performance, debiendo aumentarse las mismas cuando las dispersiones obtenidas no sean satisfactorias. Este criterio incluye la determinación del factor de la solución titulante en las volumetrias.

2.2.- De sustancias no codificadas en "Farmacopea Argentina" ni en ninguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas" ("Estándares de Trabajo")

2.2.1.- ORIGEN DE LA MATERIA PRIMA

Tendrán los siguientes orígenes alternativos:

  1. Casa matriz del propio laboratorio innovador de la sustancia
  2. Elaboradores no innovadores o proveedores de estándares de la sustancia.
  3. Síntesis propia realizada en el país.
  4. Lotes de materia prima purificada adquiridos para la elaboración de productos.
  5. Lotes de materia prima tal cual, adquiridos para la elaboración de productos.

2.2.2.- ANALISIS A REALIZAR

A los fines de garantizar la validez de la identificación, la valoración y la pureza de las sustancias involucradas, surge la necesidad de reforzar con algunas técnicas no tradicionales el análisis de las mismas, generalizándose el siguiente listado de metodologías:

La espectrofotometría infrarroja debe realizarse de manera de no alterar el estado sólido de la muestra.

La caracterización estructural, conducente a determinar la identidad de la sustancia, se realizara a trabes de técnicas que permitan, según el caso, la correcta asignación de los átomos de C y de H constitutivos de la molécula, como por ejemplo a trabes de resonancia magnética nuclear asociada con espectroscopia de masas. De esta manera deberán descartarse isómeros y/o sustancias de estructuras estrechamente relacionadas. La mencionada caracterización será requerida solamente sobre el primer estándar de la sustancia, proveniente de alguno de los puntos 2.1.b al 2.1.d, que el usuario haya adecuado a los requerimientos de "Farmacopea Argentina". Para los posteriores estándares de la misma materia prima, el conjunto de los análisis detallados en la TABLA I, con prescindencia de la caracterización estructural, permitirá abarcar los requerimientos cualitativos y cuantitativos correspondientes.

El punto de fusión no se determinara cuando la descomposición producida por el calentamiento interfiera con el ensayo.

El perfil calorimétrico de las sustancias a trabes de calorimetría diferencial de barrido, contribuye significativamente tanto a identificar las mismas, como a evaluar el estado sólido en relación a las formas amorfa o polimórficas presentes.

Si la molécula de la sustancia posee centros, planos o ejes quirales, es necesario evaluar si la misma se presenta en forma de mezclas racémicas o como alguno de los estereoisómeros puro o impurificado. La determinación del poder rotatorio provee información al respecto.

Se obtienen resultados significativos con adecuados sistemas quirales de cromatografía liquida de alta eficacia, que demandan menor cantidad de muestra y aportan información mas especifica sobre el tema.

Las impurezas desconocidas determinadas por cromatografía en capa delgada o por cromatografía liquida de alta eficacia no deben exceder, individualmente, el 0,2 % de la intensidad o del área de la sustancia principal, respectivamente, y su sumatoria no debe exceder el 0,5 % de los mismos valores.

Los métodos isocráticos de cromatografía liquida de alta eficacia a ensayar deben complementarse, durante su desarrollo, con la aplicación de gradientes antes de finalizar las corridas, para detectar la presencia de la mayor cantidad posible de impurezas presentes, y con el estudio de "pureza de picos", a través de un "detector con arreglo de diodos". será necesario contar, en lo posible, con testigos de impurezas y de sustancias relacionadas, especialmente de aquellas consideradas tóxicas.

Una vez conocidos los alcances de los métodos cromatografitos estudiados, se seleccionará el más eficiente para incorporarlo a la rutina de control subsiguiente, en tanto sus resultados no sean complementarios con los de otro método, en cuyo caso deberán utilizarse ambos.

Si la valoración volumétrica no fuera especifica, las impurezas y las sustancias relacionadas deberán ser detectables por cromatografía en capa delgada o por cromatografía liquida de alta eficacia, excepto cuando tengan actividad farmacológica similar a la del principio activo.

Los métodos enunciados pueden ser reemplazados por otros equivalentes o de aun mayor especificidad, en tanto estos cumplan con el objetivo del análisis al cual sustituyen.

Los métodos presentados deberán estar validados por el usuario o por la bibliografía que los avale, la cual deberá ser de nivel reconocido.


TABLA I - ANALISIS A REALIZAR SOBRE MATERIAS PRIMAS
ENSAYO
CONDICIONES
ESTÁNDAR
INICIAL
ESTÁNDARES
POSTERIORES
Espectro infrarrojo
entre 4.000 y 300 cm-1
SI
SI
Caracterización estructural por RMN y EM
-
SI
NO
Punto de fusión*
-
SI
SI
Calorimetría Diferencial de barrido
Velocidad de calentamiento entre 10 y 20 C/min
SI
SI
Contenido de agua o Pérdida por secado
-
SI
SI
Espectro ultravileta
-
SI
SI
Absortividad específica
-
SI
SI
Impurezas comunes
(CCD o CLAE)
CCD
Evaluar impurezas en 2 ó 3
sistemas de solventes de distintas características
SI
SI
CLAE
Evaluar impurezas y pureza
de pico en 2 ó 3 fases móviles diferentes
SI
SI
Poder rotatorio *
-
SI
SI
Impurezas quirales
(CLAE con sistemas quirales) *
Evaluar impurezas y pureza de pico
en 2 ó 3 fases móviles diferentes
SI
SI
Valoración volumétrica
-
SI
SI
* Análisis a realizar cuando corresponda.

3.- ESTANDARES DE SUSTANCIAS RELACIONADAS E IMPUREZAS DEFINIDAS POR LA AUTORIDAD SANITARIA NACIONAL

3.1.- ORIGEN.

Las "Sustancias de Referencia" y los "Estándares", provendrán de las siguientes alternativas:

3.2.- ANALISIS A REALIZAR

Solo corresponde confirmar estructuralmente la identidad de los "estándares" provenientes de:

4.- ACONDICIONAMIENTO, FRACCIONAMIENTO, CONSERVACION, MANIPULEO Y REANALISIS

Lineamientos generales


GLOSARIO

Sustancia de Referencia Farmacopea Argentina:
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrollado total o parcialmente por A.N.M.A.T. - I.NA.ME y avalado por dicha Farmacopea, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las de un producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el uso al que se destina.

Sustancia de Referencia Farmacopea Argentina Certificada:
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina", desarrollado a trabes de ensayos colaborativos avalados por dicha Farmacopea y A.N.M.A.T. - I.NA.ME, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las de un producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el uso al que se destina.

Estándar Secundario:
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" y/o en alguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas", desarrollado localmente por el usuario, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicos específicos en los que se comparan sus propiedades con las de un producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el uso al que se destina.

Estándar de Trabajo:
Material de uniformidad comprobada, cuya monografía no ha sido incluida en la "Farmacopea Argentina" ni en ninguna de las "Farmacopeas Internacionalmente Reconocidas", desarrollado localmente por el usuario, cuyo empleo se reserva a ensayos químicos y físicos específicos, en los que se comparan sus propiedades con las de un producto problema y que posee un grado de pureza adecuado para el uso al que se destina.





   
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