LEGISLACIÓN - ANEXO II - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 - Calificación y validación.

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ANEXO II - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT N 4844/2005).

CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN

1. PRINCIPIO

El presente anexo describe los principios de calificación y validación aplicables a la fabricación de medicamentos. Las Buenas Practicas de fabricación exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validación que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus operaciones en particular. Se debe validar todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del producto. Debe emplearse un enfoque de análisis de riesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la validación.

2. PLANIFICACION DE LA VALIDACION

2.1 Todas las actividades de validación deben estar planificadas. Los elementos clave de un programa de validación deben estar definidos y documentados con claridad en un plan maestro de validación (PMV).

2.2 El PMV de validación debe ser un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro.

El PMV debe contener, como mínimo, datos sobre los siguientes aspectos:

(a) Manual de calidad.
(b) Estructura organizativa de las actividades de validación.
© Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar.
(d) Formato de la documentación: el formato que se emplea para los protocolos e informes.
(e) Planificación y calendario.
(f) Control de cambios.
(g) Referencia a documentos anteriores.

2.4 Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario crear planes maestros de validación independientes.

3. DOCUMENTACION

3.1 Se debe elaborar un protocolo por escrito en el que se especifique el método de calificación y validación. Este protocolo debe ser revisado y aprobado. Además, deben estar especificadas las etapas fundamentales y los criterios de aceptación.

3.2 Se debe preparar un informe que establezca la relación entre el protocolo de calificación y/o el de validación, que resumirá los resultados obtenidos, comentara las desviaciones observadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre cambios necesarios para corregir las deficiencias. Todo cambio, en el plan tal como se ha definido en el protocolo, debe documentarse con la justificación correspondiente.

3.3 Una vez llevada a cabo una calificación satisfactoria, se debe efectuar una aprobación formal para la siguiente fase de la calificación y validación en forma de autorización por escrito.

4. CALIFICACION

calificación del diseño

4.1 El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podría ser la calificación del diseño (CD).

4.2 Se debe demostrar y documentar la adecuación del diseño a las Buenas Practicas de fabricación.

calificación de la instalación

4.3 La calificación de la instalación (CI) se debe realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.

La calificación de la instalación debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:

a) comprobación de la instalación de equipos, conductos, servicios e instrumentos respecto a diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniería;
b) recopilación y verificación de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento;
© requisitos de calibración;
(d) verificación de los materiales de construcción.

calificación de operación

4.5 La calificación del funcionamiento (CO) debe realizarse tras la calificación de la instalación.

4.6 La calificación del operación debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:

a) ensayos que han sido desarrollados a partir del conocimiento sobre procesos, sistemas y equipos;
b) ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones que abarquen los limites máximos y mínimos del trabajo, estas condiciones denominadas con frecuencia como "caso mas desfavorable".

4.7 La finalización de forma satisfactoria de la calificación de operación debe permitir concluir con los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la capacitación de los operarios y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, permitirá la aprobación formal de las instalaciones, sistemas y equipos.

calificación del proceso (CP)

4.8 La calificación del proceso (CP) debe efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la calificación de la instalación y la calificación del operación.

La calificación del proceso debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:

a) ensayos, empleando materiales de producción, componentes sustitutivos calificados o simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos;
b) ensayos que incluyan una situación o un conjunto de situaciones que abarquen los limites máximos y mínimos de operación.

4.9 Aunque la calificación de resultados se describe como una actividad independiente, en ciertos casos será apropiado realizarla junto con la calificación de operación. calificación de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso)

4.10 Se deben ofrecer pruebas que respalden y verifiquen los parámetros y limites de operación para las variables criticas del equipo. Además, se debe documentar la calibración, la limpieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos de fabricación y los procedimientos y protocolos de capacitación de los operarios.

5. VALIDACION DE PROCESOS

Generalidades

5.1 Las exigencias y principios mencionados en este capitulo son aplicables a la fabricación de formas farmacéuticas. Cubren la validación inicial de procesos nuevos, la validación posterior de procesos modificados y la revalidación.

5.2 La validación de procesos normalmente se debe completar antes de la distribución y venta del medicamento (validación prospectiva). En circunstancias excepcionales que impidan dicha validación, será necesario validar los procesos durante la producción sistemática (validación concurrente).

Asimismo.
deberán validarse los procesos de aquellos producto que ya se han comercializado, basada en datos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control (validación retrospectiva).

5.4 Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar deben estar calificados previamente y las técnicas analíticas estar validadas. Además, el personal que participe en las tareas de validación debe haber recibido la capacitación apropiada, la cual debe estar debidamente documentada.

5.5 Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos deben ser evaluados periódicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo valido. validación prospectiva.

5.6 La validación prospectiva debe incluir, entre otras cosas, lo siguiente:

(a) breve descripción del proceso;
(b) resumen de las fases criticas del proceso de fabricación que se van a investigar;
© listado de los equipos o instalaciones que se van a utilizar (incluido el equipo de medición, control o registro) junto con su estado de calibración;
(d) especificaciones del producto terminado para su aprobación;
(e) listado de métodos analíticos, según corresponda;
(f) propuesta de controles durante el proceso, junto con sus criterios de aceptación;
(g) ensayos adicionales, junto con sus criterios de aceptación y la validación analítica;
(h) plan de muestreo;
(i) métodos de registro y evaluación de los resultados;
(j) funciones y responsabilidades;
(k) calendario propuesto.

5.7 Mediante el proceso axial definido, incluidos los componentes especificados, se debe elaborar una serie de lotes del producto final en condiciones de rutina. En teoría, el numero de repeticiones del proceso y de las observaciones realizadas deberá bastar para que se pueda establecer el margen normal de variación y las tendencias para facilitar datos suficientes para su evaluación. Se considera como validación aceptable para el proceso no menos de tres lotes o repeticiones consecutivas que cumplan con los parámetros especificados.

5.8 Los lotes realizados para la validación del proceso deben ser del mismo tamaño que los lotes previstos a escala industrial.

5.9 Si los lotes empleados para la validación están destinados a su venta o suministro, las condiciones de producción deben cumplir plenamente las exigencias de las Buenas Practicas de fabricación, incluido el resultado satisfactorio del ejercicio de validación, y las de autorización de comercialización.

validación concurrente

5.10 La decisión de recurrir a la validación concurrente debe estar justificada, documentada y debe contar con la aprobación del personal autorizado.

5.11 Las exigencias de documentación para la validación concurrente son las mismas especificadas para la validación prospectiva.

validación retrospectiva

5.12 La validación retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya establecidos y será inadecuada cuando se han producido cambios recientes en la composición del producto, en los procedimientos de elaboración o en el equipamiento.

5.13 La validación de estos procesos debe basarse en datos históricos. Sus fases incluyen la preparación de un protocolo especifico y el registro de los resultados de la revisión de los datos, de los que se extraerá una conclusión y una recomendación.

5.14 Los datos empleados para esta validación se deben extraer, entre otras fuentes, de los archivos de elaboración y acondicionamiento de lotes, diagramas de control de proceso, cuadernos de mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios de adecuación de proceso, datos sobre productos terminados, incluidas las fichas de tendencias, y resultados de los estudios de estabilidad.

5.15 Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva deben ser representativos de todos los lotes fabricados durante el periodo de revisión, incluidos los que no cumplan las especificaciones, y su numero será suficiente para demostrar la consistencia del proceso.

Quizás sea preciso efectuar ensayos adicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.

5.16 A efectos de validación retrospectiva, generalmente se deben examinar datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la consistencia del proceso.

6. VALIDACION DE LA LIMPIEZA

6.1 Se debe efectuar la validación de la limpieza a fin de confirmar la eficacia de los procedimientos de limpieza. La selección de limites para residuos de productos, agentes de limpieza y contaminación microbiana, debe estar justificada razonablemente, según los materiales empleados. Los limites deben ser posibles de alcanzar y de verificar.

6.2 Se deben utilizar métodos analíticos validados lo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El limite de detección para cada método analítico deberá ser de la sensibilidad suficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante.

6.3 Normalmente solo es preciso validar procedimientos de limpieza para las superficies del equipo que entren en contacto con los productos, pero deben tenerse en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se deben validar los intervalos entre el uso del equipo y su limpieza, axial como entre esta y la reutilización del mismo. Se deben determinar los intervalos de limpieza axial como los métodos empleados.

6.4 En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos relacionados. Se podrá realizar un único estudio de validación que siga el método del "caso mas desfavorable" y tenga en cuenta los aspectos críticos.

6.5 Se deben efectuar no menos de tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el método esta validado.

6.6 El método de "ensayar hasta que este limpio" no se considera una alternativa apropiada para la validación de la limpieza.

7. CONTROL DE CAMBIOS

7.1 Debe existir procedimientos operativos normatizados para describir las acciones que se deben realizar si se propone un cambio en una materia prima, el componente de un producto, un equipo del proceso, el entorno (o la instalación) de fabricación, el método de elaboración o ensayo, o cualquier otro cambio que pueda afectar a la calidad del producto o la reproducibilidad del proceso. Los procedimientos de control de cambios garantizaran que se generan datos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisado dará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con las especificaciones aprobadas.

Los cambios que afecten las condiciones bajo las cuales se concedió la autorización de comercialización deberán ser aprobados por la Autoridad Sanitaria Nacional.

7.2 Todos los cambios que puedan influir en la calidad o reproducibilidad del proceso, o modifiquen las condiciones bajo las cuales se concedió la autorización de comercialización deben solicitarse, documentarse y aceptarse formalmente. Se debe evaluar y se realizar un análisis de riesgo de los posibles efectos que originaria un cambio de instalaciones, sistemas o equipos sobre el producto. Se debe determinar la necesidad de una nueva calificación y revalidación, y la amplitud de las mismas.

8. REVALIDACION

8.1 Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza, deben ser evaluados periódicamente para confirmar que siguen siendo validos. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado validado, esta necesidad de revalidación se cubrirá con una revisión que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigencias obligatorias.


GLOSARIO

A continuación se incluyen las definiciones de términos relacionados con la calificación y validación que no se ofrecen en el glosario de las Buenas Practicas de fabricación, pero que se utilizan en el presente anexo.

análisis de riesgos.
método destinado a evaluar y clasificar los parámetros fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso.

calificación de la instalación.
verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las recomendaciones del fabricante.

calificación del diseño.
verificación documentada de que el diseño propuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están destinados.

calificación de resultados.
verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la manera en que están conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles basados en el método de elaboración aprobado y en las especificaciones del producto.

calificación de operación.
verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamiento previstas.

Caso mas desfavorable.
Condición o conjunto de condiciones que abarquen los limites máximos y mínimos de elaboración, axial como las circunstancias, dentro de los procedimientos de elaboración normatizados, que plantean mayores posibilidades de fallos para el producto o proceso en comparación con las condiciones ideales. Estas condiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.

Control de cambios.
Un sistema formal por el cual representantes calificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en un estado validado.

Revalidación.
Repetición de la validación del proceso para garantizar que los cambios en el proceso o equipo introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios no afectan negativamente a las características del proceso ni a la calidad del producto.

Simulación de producto.
Material cuyas características físicas y, cuando corresponda, químicas (p. ej., viscosidad, tamaño de partículas, pH, etc.) son muy parecidas a las del producto que se desea validar. En muchos casos, estas características las cumple un lote de producto placebo.

Sistema.
Conjunto de equipos con una finalidad común.

validación concurrente.
validación efectuada durante la producción sistemática de productos destinados a la venta.

validación de la limpieza.
La validación de la limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionara equipos adecuados para la elaboración de medicamentos.

validación del proceso.
verificación documentada de que el proceso, realizado en los parámetros establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.

validación prospectiva.
validación llevada a cabo antes de la elaboración sistemática de productos destinados a la venta.

validación retrospectiva.
validación de un proceso para un producto que ya se ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control.





   
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