LEGISLACIÓN - ANEXO I - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 - Aplicación de la metodología de APPCC (HACCP) en la producción de medicamentos.

Producir conocimiento sobre nuestras plantas, es lo que les dará su verdadero valor.

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ANEXO I - DISPOSICIÓN ANMAT N 2819/2004 (con las modificaciones de la Disp. ANMAT N 4844/2005).

APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA DE ANALISIS DE PELIGROS Y PUNTOS CRÍTICOS DE CONTROL EN LA PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS

1. INTRODUCCION

Esta metodología apunta a prevenir peligros conocidos y a reducir los riesgos de su ocurrencia en puntos específicos. Este texto proporciona lineamientos generales para el uso del sistema HACCP en el aseguramiento de la calidad de medicamentos, aun cuando detalles de su aplicación puedan variar según las circunstancias. Este anexo no provee información detallada de los peligros principales.

Los procedimientos (entre los que se incluyen las BPF), atienden las condiciones de operación y proveen las bases para el sistema HACCP. El HACCP es un método sistemático para la identificación, valoración y control de peligros que afecten la seguridad. Además, el HACCP puede extender este concepto, incluyendo un análisis de las variables criticas de la calidad al igual que una valoración de los peligros que afectan la seguridad de los trabajadores y peligros de contaminación del medio ambiente directamente relacionado a los procesos concernientes (en particular en sistemas abiertos).

Las BPF para productos farmacéuticos requieren tanto la validación de los procesos críticos como de los cambios en los procesos de manufactura que pueden afectar la calidad del producto final. La experiencia muestra que muchos procesos de manufactura contienen etapas que son criticas desde el punto de vista de la variación en la calidad final.

El HACCP es una herramienta para valorar peligros y establecer sistemas de control centrados en la prevención, en lugar de confiar en acciones correctivas basadas en el control final del producto. Todo sistema HACCP es capaz de adaptarse a cambios, tales como avances en diseño de equipos y procesos productivos u otros desarrollos tecnológicos.

2. PRINCIPIOS

El sistema HACCP se basa en siete principios. Para la aplicación de estos principios, se recomienda desarrollarlos en 14 etapas, las cuales son propuestas en la sección 5. Algunas etapas están relacionadas con principios específicos, mientras que otras sirven como una introducción a los conceptos.

Los siete principios son:

  1. Realizar un Análisis de Peligros
  2. Determinar los Puntos Críticos de Control
  3. Establecer los parámetros y limites críticos
  4. Establecer un sistema de monitoreo de los PCC
  5. Establecer las acciones correctivas a realizar cuando el monitoreo indique que un PCC no esta bajo control.
  6. Establecer documentación concerniente a todos los procesos y conservar los registros apropiados a esos principios y su aplicación.
  7. Establecer procedimientos para verificar que el sistema HACCP esta trabajando efectivamente.

3. REQUISITOS PREVIOS PARA LA APLICACION DEL SISTEMA HACCP

3.1 Los siguientes lineamientos deberían ser utilizados en la aplicación del sistema HACCP:

4. ENTRENAMIENTO Y CAPACITACION

4.1 Para la efectiva implementación de un plan HACCP, se debe capacitar al personal en lo que respecta los principios y aplicación del HACCP.

4.2 En el desarrollo del entrenamiento especifico para sustentar un plan HACCP, las instrucciones de trabajo y los procedimientos deben formularse por escrito para definir las tareas del personal operativo destinado a cada PCC. Los encargados de monitorear cada PCC deben recibir entrenamiento especifico.

4.3 La capacitación, información y entrenamiento debe ser provista sobre el control de peligros en todas las etapas de producción y abastecimiento.

4.4 El personal debe comprender que el HACCP esta implementado, y que el informarse es necesario para que este funcione de manera adecuada, y también que los materiales y equipamientos necesarios deben ser provistos para el control de los PCC.

4.5 Todo el entrenamiento y capacitación del personal que interviene en el plan HACCP debe ser registrado.

5. APLICACION

5.1 Principio: La aplicación de los principios del HACCP debe consistir de las siguientes etapas, como una secuencia lógica para la aplicación del sistema HACCP.

5.2 Definir el alcance del Plan HACCP. Se debe definir el alcance del plan HACCP y debe describir los segmentos de la producción involucrados e identificar las clases de peligros a ser tratados.

5.3 Ensamblar un equipo HACCP. La elaboración de productos farmacéuticos debe asegurar que el conocimiento y la experiencia de productos específicos este disponible para el desarrollo de un efectivo plan HACCP. Esto puede ser alcanzado de mejor manera mediante la elección de un equipo multidisciplinario. Los miembros del equipo deberían provenir de todas las áreas relevantes, como ser investigación y desarrollo, producción, control de calidad, aseguramiento de calidad, microbiología, ingeniería y distribución u otras. Los miembros del equipo deben tener conocimientos específicos y experiencia relacionada a los productos y los procesos. En las áreas donde no se cuenta con experiencia, pueden ser incorporados asesores externos. Los miembros del equipo deben ser capaces de:

(a) Realizar un análisis de peligros.
(b) Identificar los peligros potenciales.
© Identificar los peligros que deben ser controlados.
(d) Recomendar controles y limites críticos.
(e) Diseñar procedimientos de monitoreo y verificación.
(f) Establecer las acciones correctivas apropiadas cuando ocurra una desviación.
(g) Verificar el plan HACCP

5.4 Describir los productos y procesos. Se debe realizar una descripción total del producto y de los procesos involucrados, incluyendo información relevante relacionada con la calidad como ser, la composición, propiedades físico - químicas, estructura, pH, temperaturas, métodos de limpieza, tratamientos bacteriológicos o bacteriostáticos (por ejemplo esterilización por calor), secado, mezclado, combinación de fases, acondicionamiento y condiciones de almacenamiento. El método de distribución y transporte también debe ser descripto, especialmente cuando los productos son termolábiles.

5.5 Identificar de la intención de uso. La intención de uso debe estar basada en la expectativa de uso por parte del consumidor final. Deben ser considerados casos específicos como ser grupos vulnerables, por ejemplo, pacientes geriátricos, pacientes pediátricos e inmunosuprimidos.

5.6 Construir un diagrama de flujo. El diagrama de flujo debe ser construido por el equipo HACCP, y debe cubrir todas las operaciones y decisiones del proceso. Cuando el sistema HACCP es aplicado a una etapa especifica, se deben considerar la etapa anterior y la posterior a esta operación. Un diagrama de flechas y cuadros puede ser suficientemente descriptivo.

5.7 Confirmar el diagrama de flujo. El equipo HACCP debe confirmar el diagrama de flujo en comparación con las operaciones de producción durante todos los estadios y tiempos de operación. Las modificaciones al diagrama de flujo deben ser realizadas cuando sea apropiado, lo cual debe quedar registrado.

5.8 Realizar un listado de todos los peligros potenciales asociados a cada etapa, realizar un análisis de riesgos y considerar alguna medida de control para los peligros identificados. (Principio 1). Cuando se realiza el análisis de riesgo, los peligros relacionados con la seguridad deben ser distinguidos de los peligros concernientes a la calidad.

5.8.1 El equipo HACCP debe listar todos los peligros que pueden ser razonablemente esperados a ocurrir en cada etapa consideradas de la elaboración, control, deposito y distribución.

5.8.2 Se debe realizar un análisis de peligro para identificar que, para los peligros de cada naturaleza, se elimine o reduzca su riesgo a un nivel aceptable. Se requiere un minucioso análisis de peligros para asegurar un efectivo punto de control. Se recomienda dos etapas para el análisis de peligros.

(a) Durante la primera etapa el equipo debería revisar los materiales, actividades, equipamiento, acondicionamiento, distribución e intención de uso del producto. Debe ser diseñada una lista de los potenciales peligros (biológicos, químicos y físicos) que pueden ser introducidos, incrementados o controlados en cada etapa.

Cuando sea posible, lo siguiente debe ser incluido en el análisis de peligros:

- La probable ocurrencia de peligros y la severidad de sus efectos adversos a la salud.
- La evaluación cualitativa/cuantitativa de la presencia de los peligros.
- La supervivencia o multiplicación de microorganismos de preocupación.
- La producción o persistencia en drogas de toxinas, químicos o agentes físicos.
- Las condiciones principales para lo anteriormente dicho

(b) Durante la segunda etapa, debe realizarse una evaluación de los riesgos, donde deben ser estimada la severidad de los peligros potenciales y la probabilidad de su ocurrencia. El equipo debe luego decidir que peligros potenciales deben ser tratados en el plan HACCP, y que medidas de control pueden ser aplicadas, si existe, para cada peligro. Mas de una medida de control puede ser requerida para controlar un peligro especifico y mas de un peligro puede ser controlado mediante una medida de control especifica. Deben ser considerados, como mínimo, peligros potenciales en relación a:

- Materiales e ingredientes.
- Características físicas y composición del producto.
- Procedimientos productivos.
- Instalaciones.
- Equipamiento.
- Acondicionamiento.
- Sanitización e higiene.
- Personal.
- Riesgos de explosión.
- Confusión.

5.9 Determinar los Puntos Críticos de Control. (Principio 2). Se deben determinar los Puntos de Control que sean Críticos para cada etapa, proceso o segmento de la línea productiva considerada. Un PCC en el sistema HACCP puede ser mas fácilmente determinado mediante el uso de un árbol de decisiones, que facilita un abordaje lógico. El modo que un árbol de decisiones es usado podría depender de la operación involucrada, por ejemplo, producción, acondicionamiento, almacenamiento o distribución. Se debe dar entrenamiento en el uso del árbol de decisiones. Si un peligro fue identificado en una etapa donde el control es necesario para la seguridad, y la medida de control no existe en esta etapa, o en alguna otra, el producto o el proceso debe ser modificado en esta etapa, o en una etapa anterior o posterior, incluyendo en tal una medida de control.

5.10 Establecer los parámetros y limites críticos para cada PCC. (Principio 3). Los limites críticos deben ser especificados y verificados para cada punto critico de control. Mas de un limite critico puede, algunas veces, ser establecido para una etapa en particular. Con frecuencia el criterio utilizado incluye mediciones de temperatura, tiempo, nivel de humedad, pH, y parámetros sensoriales tales como apariencia y textura. Los limites críticos deben estar basados científicamente.

5.11 Establecer un sistema de monitoreo para cada PCC. (Principio 4). El monitoreo es el proceso de mediciones u observaciones de un PCC relativo a sus limites críticos. El monitoreo debe estar establecido y ser registrado.

5.11.1 El procedimiento de monitoreo utilizado debe ser capaz de detectar una perdida de control de un PCC, y esta información debe estar disponible en tiempo para realizar ajustes, para asegurar el control del proceso y prevenir violaciones a los limites críticos. Cuando sea posible, se debe realizar modificaciones del proceso, cuando los resultados del monitoreo indican una tendencia hacia la perdida de control de un PCC. Estos ajustes deben ser realizados antes que ocurra la desviación.

5.11.2 Los datos derivados del monitoreo deben ser evaluados por una persona asignada, y con el conocimiento y autoridad suficiente para llevar a cabo acciones correctivas cuando lo indique.

5.11.3 Si el monitoreo es discontinuo, la cantidad o la frecuencia de las mediciones deben ser las suficientes para garantizar que el PCC esta bajo control. Muchos procesos de monitoreo para PCC podrían necesitar ser realizados rápidamente porque ellos se relacionan a procesos en línea y estos no podrían ser largos ensayos analíticos. Por esta razón, mediciones físicas y químicas son frecuentemente preferidas a ensayos microbiológicos porque ellas pueden ser realizadas rápidamente y pueden frecuentemente dar idea del estado microbiológico del producto.

5.11.4 El personal que realiza el monitoreo de PCC y las medidas de control, deben ser parte del área o departamento producción (por ej. supervisores de línea, personal de mantenimiento) y, cuando sea apropiado, personal de control de calidad. Ellos deben ser entrenados en procesos de monitoreo.

5.11.5 Cuando se utilice un monitoreo continuo, se debe establecer su frecuencia de registro y la recolección de datos debe realizarse de manera estadística o por un sistema de muestreo.

5.11.6 Todos los registros y documentos asociados con el monitoreo de PCC deben ser firmados y fechados mediante la(s) persona(s) que lleva a cabo el monitoreo y revisados por el responsable correspondiente.

5.12 Establecer acciones correctivas (Principio 5). Se deben desarrollar acciones correctivas especificas para cada PCC para ser implementadas cuando ocurre una desviación de los limites críticos.

5.12.1 Las acciones correctivas deben asegurar que el PCC vuelva a estar bajo control. Las acciones correctivas deben incluir, al menos, lo siguiente:

(a) Determinación y corrección de la causa del incumplimiento;
(b) Determinación del destino del producto fuera de limites;
© Registro de la(s) acción(es) correctiva(s) que ha(n) sido tomada(s);

5.12.2 Las acciones correctivas especificas deben estar definidas por adelantado para cada PCC y estar incluidas en el plan de HACCP. Como mínimo, el plan HACCP debe especificar: que se debe hacer cuando ocurre una desviación, quien es responsable de ejecutar las acciones correctivas, y que el registro de las acciones tomadas sea guardado y mantenido. Se les debe asignar la responsabilidad de la aplicación de acciones correctivas a los individuos que tienen una comprensión cuidadosa del proceso, del producto y del plan de HACCP.

5.12.3 Los procedimientos de la disposición del producto y las desviaciones deben ser documentadas en los registros del plan HACCP.

5.13 Establecer un sistema de registro y documentación (Principio 6). Se debe establecer un sistema de registro y documentación eficiente y adecuado, lo cual es esencial para la aplicación de un sistema HACCP, y debe ser apropiado para la naturaleza y magnitud de la operación.

Se debe documentar, como mínimo, las siguientes actividades:

Se debe registrar, como mínimo, las siguientes actividades:

5.14 Revisar el plan HACCP. Se debe realizar una revisión inicial del plan de HACCP para determinar si se han sido identificados todos los peligros y, si el plan HACCP se ejecuta correctamente, estos peligros sean controlados con eficacia.

5.15 Establecer los procedimientos de verificación (Principio 7). Se debe establecer procedimientos para verificar que el sistema HACCP implementado es efectivo.

5.15.1 Se pueden utilizar, para determinar si el sistema de HACCP esta trabajando correctamente, los métodos de verificación y auditoria, procedimientos y ensayos, incluyendo el muestreo aleatorio y su análisis. La frecuencia de la verificación debe ser suficiente para confirmar el funcionamiento apropiado del sistema HACCP. Ejemplos de las actividades de la verificación incluyen:

5.15.2 La revisión de la información para verificar el plan de HACCP debe incluir:

(a) Estudios científicos;

(b) Observaciones, mediciones y evaluaciones en planta. Por ejemplo, para la verificación del proceso de esterilización térmica por calor húmedo de inyectables estériles, debe incluir la justificación científica de una destrucción apropiada de los microorganismos patógenos y que los estudios de los tiempos de calentamiento, presión y temperaturas, son necesarias para confirmar que las condiciones de esterilización aseguren que la carga entera este mantenida a la temperatura requerida por el tiempo requerido.

5.15.3 Las verificaciones posteriores se deben realizar y documentar por el equipo HACCP. Las verificaciones deben hacerse cuando hay un fallo inexplicable del sistema, cuando ocurre un cambio significativo en el producto, proceso o acondicionamiento, o cuando se reconocen nuevos peligros.

5.15.4 Se debe realizar una evaluación comprensiva periódica del sistema por una parte imparcial o terceros independientes del plan HACCP. Esto debe incluir una evaluación técnica del análisis de peligro y de cada elemento del plan HACCP, así como una revisión en el sitio de todos los diagramas flujo y los registros apropiados de las operaciones del plan. Esta verificación comprensiva es independiente de los otros procedimientos de verificación y se debe realizar para asegurar que el plan HACCP da como resultado el control de los todos los peligros.

5.15.5 Si los resultados de la verificación comprensiva identifican deficiencias, el equipo HACCP debe modificar el plan HACCP como sea necesario.

5.15.6 Los individuos que realicen la verificación deben tener un criterio técnico apropiado para realizar esta función. En lo posible, la verificación debe incluir acciones para confirmar la eficacia de todos los elementos del plan HACCP.

GLOSARIO

acción correctiva
Cualquier acción a ser tomada cuando los resultados del monitoreo de un PCC indican una perdida de control.

Análisis de Peligro
El proceso de recolección y evaluación de información que debe ser realizado en el plan HACCP.

Control
El estado en el cual se han seguido los procedimientos correctos y en el cual se están cumpliendo los criterios establecidos.

Controlar
Realizar todas las acciones necesarias para asegurar el cumplimiento de los criterios establecidos en un plan HACCP.

desviación
El no cumplimiento de un limite critico.

Diagrama de flujo.
Representación sistemática de la secuencia de pasos u operaciones involucradas en la fabricación de un medicamento.

Limite crítico.
Criterio que separa la aceptabilidad de la inaceptabilidad.

Medida de control.
Cualquier acción y actividad que puede ser usada para prevenir o eliminar un peligro que pueda afectar la calidad del medicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.

Monitoreo.
El acto de conducir una secuencia planeada de observaciones o mediciones de parámetros de control para reconocer si un PCC esta bajo control.

Plan HACCP.
Documento preparado según los principios del HACCP para asegurar, en un segmento de la línea productiva, el control de los riesgos que son significativos para la calidad del medicamento.

Punto Critico de Control (PCC)
Paso en el cual se puede aplicar el control, y que es esencial para prevenir o eliminar un peligro que puede afectar la calidad del medicamento o reducir el riesgo a un nivel aceptable.

Peligro.
Cualquier circunstancia en la producción, control y distribución de medicamentos que puede causar un efecto adverso para la salud o un desvió de la calidad.

Validación.
Colección y evaluación de datos, provenientes del proceso de etapas de desarrollo y continuando hacia las fases de producción, que asegura que los procesos de elaboración (incluyendo equipamiento, instalaciones, personal y materiales) son capaces de proporcionar los resultados esperados en forma consistente y continua. Validación es el establecimiento de evidencia documentada que un sistema hace lo que tiene que hacer.

Verificación.
La aplicación de métodos, ensayos, controles y otras evaluaciones, además del monitoreo, para determinar el cumplimiento del plan HACCP.





   
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